また、転写因子であるアリル炭化水素受容体とMYCは、細胞内代謝の調節に協力している

The transcription factors aryl hydrocarbon receptor and MYC cooperate in the regulation of cellular metabolism.

• M Carmen Lafita-Navarro
• Lizbeth Perez-Castro
• Lauren G Zacharias
• Spencer Barnes
• Ralph J DeBerardinis
• Maralice Conacci-Sorrell

抄録

転写因子アリール炭化水素受容体（AHR）は、汚染物質やその他の低分子に曝された細胞において、解毒経路に関与する遺伝子の発現を駆動している。さらに、AHRはリボソームの生合成やタンパク質合成を促進する転写プログラムをサポートしており、MYCによって刺激された細胞の増殖に必要とされる。このように、AHRはMYC過剰発現細胞の増殖に必要である。そこで、AHR が MYC と協力して細胞増殖をサポートする代謝経路を明らかにするために、LC-MS ベースのメタボロミクスを用いて、AHR をノックダウンした場合の MYC 発現細胞のメタボロームを調べた。その結果、AHR のノックダウンにより、乳酸、S-ラクトイルグルタチオン、N-アセチル-L-アラニン、2-ヒドロキシグルタル酸、ウリジン-5-一リン酸（UMP）レベルが低下することが明らかになった。これまでに得られた RNA-seq データを用いて、AHR が UMP 生成酵素であるジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（キノン）（DHODH）およびウリジン一リン酸合成酵素（UMPS）、ならびに乳酸デヒドロゲナーゼ A（LDHA）の発現を媒介していることを明らかにし、MYC 過剰発現細胞において AHR が乳酸および UMP 産生を制御するメカニズムを確立した。また、グリオブラストーマ細胞における AHR のノックダウンは、LDHA（および乳酸）、DHODH、UMPS の発現を低下させたが、UMPS の発現には影響を与えなかった。これらの結果は、AHRが形質転換細胞の増殖に必要な代謝経路の制御に寄与していることを示唆している。

The transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AHR) drives the expression of genes involved in detoxification pathways in cells exposed to pollutants and other small molecules. Moreover, AHR supports transcriptional programs that promote ribosome biogenesis and protein synthesis in cells stimulated to proliferate by the oncoprotein MYC. Thus, AHR is necessary for the proliferation of MYC-overexpressing cells. To define metabolic pathways in which AHR cooperates with MYC in supporting cell growth, here we used LC-MS-based metabolomics to examine the metabolome of MYC-expressing cells uponAHR knockdown. We found that AHR knockdown reduced lactate, S-lactoyl-glutathione,N-acetyl-L-alanine, 2-hydroxyglutarate, and uridine-5-monophosphate (UMP) levels. Using our previously obtained RNA-seq data, we found that AHR mediates the expression of the UMP-generating enzymes dihydroorotate dehydrogenase (quinone) (DHODH) and uridine monophosphate synthetase (UMPS), as well as lactate dehydrogenase A (LDHA), establishing a mechanism by which AHR regulates lactate and UMP production in MYC-overexpressing cells. AHR knockdown in glioblastoma cells also reduced the expression of LDHA (and lactate), DHODH,and UMPS, but did not affect UMP levels, likely due to compensatory mechanisms in these cells. Our results indicate that AHR contributes to the regulation of metabolic pathways necessary for the proliferation of transformed cells.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.