メソセリンを標的とした免疫毒素LMB-100および抗PD-1抗体の中皮腫患者およびマウス腫瘍モデルにおける有効性を増強しました

Enhanced efficacy of mesothelin-targeted immunotoxin LMB-100 and anti-PD-1 antibody in patients with mesothelioma and mouse tumor models.

• Qun Jiang
• Azam Ghafoor
• Idrees Mian
• Daniel Rathkey
• Anish Thomas
• Christine Alewine
• Manjistha Sengupta
• Mark A Ahlman
• Jingli Zhang
• Betsy Morrow
• Seth M Steinberg
• Ira Pastan
• Raffit Hassan

抄録

LMB-100は、中皮腫を含む多くのがんで高発現している細胞表面タンパク質であるメソセリンを標的とした免疫毒素です。LMB-100治療後にプロトコール外でペムブロリズマブを投与された患者さんでは、腫瘍反応が増加していることが観察されたため、私たちはこれらの反応を特徴づけ、LMB-100がプログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）をブロックする抗体に対する腫瘍の反応性を高めるかどうかを調べるために動物モデルを開発しました。LMB-100で進行後にPD-1阻害薬（ペムブロリズマブ、9例、ニボルマブ、1例）を投与された10例の患者における全客観的腫瘍反応は40％で、全生存期間中央値は11.9ヵ月であった。評価可能な7人の患者のうち、4人が客観的な腫瘍反応を示し、そのうち1人は完全奏効、3人は部分奏効であり、これらの患者の全生存期間は39.0カ月以上、27.7カ月以上、32.6カ月以上、13.8カ月であった。プログラム死リガンド1（PD-L1）発現に関して層別化すると、腫瘍PD-L1発現を有する患者5人中4人に客観的な腫瘍反応が認められた。腫瘍PD-L1発現が陽性の患者は、PD-L1発現がない患者と比較して無増悪生存期間も延長した（11.3ヵ月対2.1ヵ月、=0.0018）。全生存期間には統計学的に有意な差はなかった（27.7カ月対6.8カ月、＝0.1）。LMB-100は、患者の腫瘍において全身性の炎症反応とCD8 T細胞のリクルートを引き起こした。また、LMB-100と抗PD-1抗体を併用した場合の抗腫瘍効果の増強は、ヒト末梢血単核球移植中皮腫マウスモデルおよびヒトメソセリン発現性肺腺癌マウスモデルにおいても観察された。LMB-100＋ペムブロリズマブは、現在、中皮腫患者さんを対象とした前向き臨床試験の評価が行われています。

LMB-100 is an immunotoxin targeting the cell surface protein mesothelin, which is highly expressed in many cancers including mesothelioma. Having observed that patients receiving pembrolizumab off protocol after LMB-100 treatment had increased tumor responses; we characterized these responses and developed animal models to study whether LMB-100 made tumors more responsive to antibodies blocking programmed cell death protein 1 (PD-1). The overall objective tumor response in the 10 patients who received PD-1 inhibitor (pembrolizumab, 9; nivolumab, 1) after progression on LMB-100 was 40%, and the median overall survival was 11.9 months. Of the seven evaluable patients, four had objective tumor responses, including one complete response and three partial responses, and the overall survival for these patients was 39.0+, 27.7, 32.6+, and 13.8 months. When stratified with regard to programmed death ligand 1 (PD-L1) expression, four of five patients with tumor PD-L1 expression had objective tumor response. Patients with positive tumor PD-L1 expression also had increased progression-free survival (11.3 versus 2.1 months, = 0.0018) compared with those lacking PD-L1 expression. There was no statistically significant difference in overall survival (27.7 versus 6.8 months, = 0.1). LMB-100 caused a systemic inflammatory response and recruitment of CD8 T cells in patients' tumors. The enhanced antitumor effects with LMB-100 plus anti-PD-1 antibody were also observed in a human peripheral blood mononuclear cell-engrafted mesothelioma mouse model and a human mesothelin-expressing syngeneic lung adenocarcinoma mouse model. LMB-100 plus pembrolizumab is now being evaluated in a prospective clinical trial for patients with mesothelioma.

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