Fynキナーゼ阻害は、トランスジェニックタウオパシーおよび外傷性タウオパシーにおいて、タンパク質の凝集を減少させ、シナプス密度を増加させ、記憶を改善する

Fyn kinase inhibition reduces protein aggregation, increases synapse density and improves memory in transgenic and traumatic Tauopathy.

• Si Jie Tang
• Arman Fesharaki-Zadeh
• Hideyuki Takahashi
• Sarah Helena Nies
• Levi M Smith
• Anin Luo
• Annabel Chyung
• Marius Chiasseu
• Stephen M Strittmatter

抄録

誤ってリン酸化されたタウの蓄積（タウオパシー）は、突然変異や外傷によって引き起こされることがあり、シナプスの喪失、グリア症、神経変性、記憶障害と関連している。Fynキナーゼはタウと物理的に結合し、細胞内分布を制御している。ここでは、薬理学的にFynを阻害することでタウ症が変化するかどうかを検討した。P301Sトランスジェニックマウスでは、慢性的なFyn阻害により空間記憶と受動的回避学習の障害が予防された。この行動改善は、海馬におけるphospho-Tauの蓄積量の減少、グリア活性化の減少、シナプス前マーカーの回復と相まっていた。我々はこの解析を外傷モデルに拡張し、非常に軽度の反復性閉鎖性頭部損傷と2週間にわたる慢性的な可変ストレスが対になり、持続的な記憶障害とタウ蓄積を生じさせるという外傷モデルを構築した。このモデルでは、外傷終了後24時間後にFynの阻害を開始すると、記憶能力が回復し、リン酸タウ蓄積が減少した。このように、Fynキナーゼの阻害は、臨床的なタウ症の治療に有効である可能性がある。

Accumulation of misfolded phosphorylated Tau (Tauopathy) can be triggered by mutations or by trauma, and is associated with synapse loss, gliosis, neurodegeneration and memory deficits. Fyn kinase physically associates with Tau and regulates subcellular distribution. Here, we assessed whether pharmacological Fyn inhibition alters Tauopathy. In P301S transgenic mice, chronic Fyn inhibition prevented deficits in spatial memory and passive avoidance learning. The behavioral improvement was coupled with reduced accumulation of phospho-Tau in the hippocampus, with reductions in glial activation and with recovery of presynaptic markers. We extended this analysis to a trauma model in which very mild repetitive closed head injury was paired with chronic variable stress over 2 weeks to produce persistent memory deficits and Tau accumulation. In this model, Fyn inhibition beginning 24 h after the trauma ended rescued memory performance and reduced phospho-Tau accumulation. Thus, inhibition of Fyn kinase may have therapeutic benefit in clinical Tauopathies.