鼻ルートを介したフリバンセリン脳デリバリー増強のためのナノ薬剤の応用

Application of Nanopharmaceutics for Flibanserin Brain Delivery Augmentation Via the Nasal Route.

• Osama A A Ahmed
• Usama A Fahmy
• Shaimaa M Badr-Eldin
• Hibah M Aldawsari
• Zuhier A Awan
• Hani Z Asfour
• Ahmed K Kammoun
• Giuseppe Caruso
• Filippo Caraci
• Anas Alfarsi
• Raniyah A Al-Ghamdi
• Rawan A Al-Ghamdi
• Nabil A Alhakamy

抄録

フリバンセリン（FLB）は、女性の低活性性食欲障害を治療するためにFDA（食品医薬品局）によって承認された非ホルモン性の薬である。しかし、本剤はファーストパス効果が大きく、溶解性が低いため、経口投与ではバイオアベイラビリティーが低いことが大きな問題となっています。本研究では、これらの欠点を回避することを目的として、最適化されたFLBトランスフェロソーム（TRF）を担持した経鼻投与用ハイドロゲルの製剤化を行った。本研究では、FLBトランスフェロソームのサイズを小さくしたFLBトランスフェロソームの改良にBox-Behnkenデザインを利用した。その結果、FLBとリン脂質のモル比,エッジアクチベーターの親水性親油性バランス,水和媒体のpHのすべてがTRFサイズに有意な影響を与えた。最適化/開発したTRFは、一枚膜状であった。ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとしたヒドロゲルに最適化されたTRFを充填した場合、対照のFLBを充填したヒドロゲルと比較して、生体外への透過性が改善されていた。さらに、最適化されたTRFを充填したハイドロゲルは、対照のハイドロゲルと比較して、ウィスターラットの経鼻投与後に高いバイオアベイラビリティと脳への送達性を示した。以上の結果から、提案した経鼻投与用に最適化されたFLB-TRF担持ヒドロゲルを用いて、本薬のバイオアベイラビリティと鼻から脳へのデリバリーを向上させることが可能であることが示唆された。

Flibanserin (FLB) is a nonhormonal medicine approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat the hypoactive sexual appetite disorder in females. However, the peroral administration of the medicine is greatly affected by its poor bioavailability as a result of its extensive first-pass effect and poor solubility. Aiming at circumventing these drawbacks, this work involves the formulation of optimized FLB transfersome (TRF) loaded intranasal hydrogel. Box-Behnken design was utilized for the improvement of FLB TRFs with decreased size. The FLB-to-phospholipid molar ratio, the edge activator hydrophilic lipophilic balance, and the pH of the hydration medium all exhibited significant effects on the TRF size. The optimized/developed TRFs were unilamellar in shape. Hydroxypropyl methyl cellulose based hydrogel filled with the optimized FLB TRFs exhibited an improved ex vivo permeation when compared with the control FLB-loaded hydrogel. In addition, the optimized TRF-loaded hydrogel exhibited higher bioavailability and enhanced brain delivery relative to the control hydrogel following intranasal administration in Wistar rats. The results foreshadow the possible potential application of the proposed intranasal optimized FLB-TRF-loaded hydrogel to increase the bioavailability and nose-to-brain delivery of the drug.