H1N1インフルエンザウイルスはGli1を交差活性化して肺胞上皮細胞の細胞間接合を破壊する

H1N1 Influenza Virus Cross-Activates Gli1 to Disrupt the Intercellular Junctions of Alveolar Epithelial Cells.

• Tao Ruan
• Jing Sun
• Wei Liu
• Richard A Prinz
• Daxin Peng
• Xiufan Liu
• Xiulong Xu

抄録

インフルエンザAウイルス（IAV）は主に気道や肺胞上皮細胞に感染し、細胞間接合部を破壊し、傍細胞透過性の亢進をもたらす。この病理学的変化は肺組織の損傷や二次感染に重要な役割を果たしているが、IAVによる肺胞上皮細胞の損傷の分子機構は不明なままである。本研究では、ソニックヘッジホッグ（Shh）シグナル伝達経路の転写因子であるGli1が、H1N1ウイルス（PR8）感染A549細胞およびH1N1ウイルス感染マウスの肺でMAPおよびPI3キナーゼ経路により交差活性化されていることを報告する。Gli1の活性化はSnailの発現を誘導し、E-カドヘリン、ZO-1、オクルディンを含む細胞間接合タンパク質の発現をダウンレギュレートし、傍細胞透過性を増加させる。Shh経路を阻害すると、H1N1感染細胞ではSnailと細胞間接合タンパク質のレベルが回復する。我々の研究は、Gli1の活性化が細胞間接合体を破壊し、H1N1ウイルス感染症の病態を促進する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。

Influenza A virus (IAV) primarily infects the airway and alveolar epithelial cells and disrupts the intercellular junctions, leading to increased paracellular permeability. Although this pathological change plays a critical role in lung tissue injury and secondary infection, the molecular mechanism of IAV-induced damage to the alveolar barrier remains obscure. Here, we report that Gli1, a transcription factor in the sonic hedgehog (Shh) signaling pathway, is cross-activated by the MAP and PI3 kinase pathways in H1N1 virus (PR8)-infected A549 cells and in the lungs of H1N1 virus-infected mice. Gli1 activation induces Snail expression, which downregulates the expression of intercellular junction proteins, including E-cadherin, ZO-1, and Occludin, and increases paracellular permeability. Inhibition of the Shh pathway restores the levels of Snail and intercellular junction proteins in H1N1-infected cells. Our study suggests that Gli1 activation plays an important role in disrupting the intercellular junctions and in promoting the pathogenesis of H1N1 virus infections.

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