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クラススイッチングとB細胞による高アフィニティーIgGの産生は、マウスの高血圧の開発のために有用である
CLASS SWITCHING AND HIGH AFFINITY IgG PRODUCTION BY B CELLS IS DISPENSABLE FOR THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION IN MICE.
PMID: 32609312 DOI: 10.1093/cvr/cvaa187.
抄録
目的:
血清免疫グロブリンの上昇は何十年にもわたって実験的およびヒトの高血圧と関連しているが、免疫グロブリンとB細胞が高血圧の病態に因果関係があるかどうかは不明である。本研究では、B 細胞と高親和性クラススイッチ免疫グロブリンが高血圧症と高血圧性末梢臓器障害に果たす役割を明らかにし、これらがこの疾患の治療標的となる可能性があるかどうかを明らかにしようとした。
AIMS: Elevated serum immunoglobulins have been associated with experimental and human hypertension for decades but whether immunoglobulins and B cells play a causal role in hypertension pathology is unclear. In this study, we sought to determine the role of B cells and high-affinity class-switched immunoglobulins on hypertension and hypertensive end-organ damage to determine if they might represent viable therapeutic targets for this disease.
方法と結果:
ビヒクルまたはアンジオテンシン（Ang）IIに曝露して高血圧を誘導したマウスから血清IgGを精製し、これらのIgGをサブプレッサー用量のAngIIを投与された野生型（WT）マウスに養子的に移植した。高血圧動物からのIgGの移植は、ビヒクル投与動物からのIgGの移植と比較して、血圧、内皮機能、腎炎症、アルブミン尿、T細胞由来のサイトカイン産生に影響を及ぼさないことがわかった。高親和性のクラススイッチ免疫グロブリンの役割を調べる別のアプローチとして、我々は、活性化誘導性デアミナーゼの遺伝子欠失マウス（Aicda-/-）を研究した。これらのマウスはIgMのレベルが高いが、IgGサブクラスやIgAなどのクラススイッチ免疫グロブリンは事実上存在しない。Aicda-/-マウスは、雄でも雌でも、Ang II誘導性高血圧および腎/血管障害からは保護されなかった。B細胞のIgMまたは非免疫グロブリン依存性の生得的機能が高血圧に関与しているかどうかを判断するために、IgM重鎖の膜エクソン欠失による重度の全球B細胞欠損マウス（μMT-/-）を研究した。μMT-/-マウスはまた、Ang II注入または酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）-塩処理によって誘導される高血圧や末梢臓器障害から保護されなかった。
METHODS AND RESULTS: We purified serum IgG from mice exposed to vehicle or angiotensin (Ang) II to induce hypertension and adoptively transferred these to wild type (WT) recipient mice receiving a subpressor dose of Ang II. We found that transfer of IgG from hypertensive animals leads does not affect blood pressure, endothelial function, renal inflammation, albuminuria, or T cell derived cytokine production compared with transfer of IgG from vehicle infused animals. As an alternative approach to investigate the role of high affinity, class-switched immunoglobulins, we studied mice with genetic deletion of activation-induced deaminase (Aicda-/-). These mice have elevated levels of IgM but virtual absence of class-switched immunoglobulins such as IgG subclasses and IgA. Neither male nor female Aicda-/- mice were protected from Ang II-induced hypertension and renal/vascular damage. To determine if IgM or non-immunoglobulin dependent innate functions of B cells play a role in hypertension, we studied mice with severe global B cell deficiency due to deletion of the membrane exon of the IgM heavy chain (μMT-/-). μMT-/- mice were also not protected from hypertension or end-organ damage induced by Ang II infusion or deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt treatment.
結論:
これらの結果から、B細胞と血清免疫グロブリンは高血圧の病態に因果関係を持たないことが示唆された。
CONCLUSIONS: These results suggest that B cells and serum immunoglobulins do not play a causal role in hypertension pathology.
トランスラショナル・パースペクティブ:
我々の結果は、本態性高血圧症のほとんどの症例では、B細胞は疾患の病態生理における原因因子ではないことを示唆している。したがって、高血圧症の動物やヒトで見られる血清免疫グロブリンの上昇は、高血圧症における異常な免疫活性化のバイオマーカーを反映している可能性があり、治療標的ではないと考えられる。しかし、自己抗体は特殊なケースでは高血圧を引き起こす可能性があり、特定のB細胞サブセットが重要な役割を果たしているかどうかを判断するためには、より多くの研究が必要であり、グローバルなB細胞の欠乏によって隠蔽されている。
TRANSLATIONAL PERSPECTIVE: Our results suggest that in most cases of essential hypertension, B cells are not a causal factor in the pathophysiology of disease. Thus, elevated serum immunoglobulins seen in hypertensive animals and humans may reflect a biomarker of aberrant immune activation in hypertension and not a therapeutic target. However, autoantibodies may cause hypertension in special cases, and more work is needed to determine whether specific B cell subsets might play an important role that is masked by global B cell deficiency.
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