SARM1は、神経炎症性および壊死性シグナル伝達の下流で作用し、軸索変性を誘導する

SARM1 acts downstream of neuroinflammatory and necroptotic signaling to induce axon degeneration.

• Kwang Woo Ko
• Jeffrey Milbrandt
• Aaron DiAntonio

抄録

神経炎症とネクロプトーシスは神経変性疾患の主な原因であり、軸索の機能不全と変性はしばしば開始イベントである。SARM1は、病的な軸索変性の中心的な実行者である。本研究では、これら3つの神経変性過程の機能的・機序的な関連性を明らかにした。緑内障の神経炎症性モデルにおいて、TNF-αはSARM1依存性の軸索変性、乏突起細胞の消失、それに続く網膜神経節細胞死を誘導する。TNF-αもまた、非カノニカルな壊死シグナル伝達機構を介して、感覚ニューロンのSARM1依存性軸索変性を誘発する。MLKLはカノニカルネクロプトーシスの最終的な実行者であるが、軸索ネクロプトーシスでは、MLKLは軸索変性を直接的に誘発することはない。その代わり、MLKLは軸索生存因子NMNAT2とSTMN2の欠損を誘導し、SARM1 NADase活性を活性化させ、カルシウムの流入と軸索変性を引き起こす。したがって、これらの知見は、軸索壊死症の特殊な形態を定義している。神経炎症性シグナルとネクロプトーシスが軸索内で局所的に作用し、SARM1依存性の軸索変性を刺激することが可能であることが示されたことから、神経炎症が神経変性疾患における軸索喪失を刺激する治療上の標的となり得るメカニズムが明らかになった。

Neuroinflammation and necroptosis are major contributors to neurodegenerative disease, and axon dysfunction and degeneration is often an initiating event. SARM1 is the central executioner of pathological axon degeneration. Here, we demonstrate functional and mechanistic links among these three pro-degenerative processes. In a neuroinflammatory model of glaucoma, TNF-α induces SARM1-dependent axon degeneration, oligodendrocyte loss, and subsequent retinal ganglion cell death. TNF-α also triggers SARM1-dependent axon degeneration in sensory neurons via a noncanonical necroptotic signaling mechanism. MLKL is the final executioner of canonical necroptosis; however, in axonal necroptosis, MLKL does not directly trigger degeneration. Instead, MLKL induces loss of the axon survival factors NMNAT2 and STMN2 to activate SARM1 NADase activity, which leads to calcium influx and axon degeneration. Hence, these findings define a specialized form of axonal necroptosis. The demonstration that neuroinflammatory signals and necroptosis can act locally in the axon to stimulate SARM1-dependent axon degeneration identifies a therapeutically targetable mechanism by which neuroinflammation can stimulate axon loss in neurodegenerative disease.

© 2020 Ko et al.