ジアシルグリセロールキナーゼが免疫介在性疾患に果たす役割

Potential role of diacylglycerol kinases in immune-mediated diseases.

• Gianluca Baldanzi
• Beatrice Ragnoli
• Mario Malerba

抄録

ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）は、アレルギーや自己免疫における免疫応答の悪化を促進するメカニズムや、がん細胞の免疫制御を鈍化させるメカニズムを解明することは、医学的にも重要な関心事である。ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）は、ジアシルグリセロール（DAG）のシグナルを鈍らせ、ホスファチジン酸（PA）を産生するシグナル伝達の主要なモジュレーターである。脂質セカンドメッセンジャーを調節することにより、DGKは下流のシグナル伝達タンパク質の活性、小胞輸送および膜の形状を調節します。免疫細胞の分化やエフェクター機能におけるDGKαおよびζアイソフォームの生物学的役割について深く研究した。DGKαとζは、白血球のみならず、T細胞においても基底および受容体から誘導されるDAGシグナルを相乗的にネガティブに制御する結果となった。このようにして、免疫応答を抑制しつつ、腫瘍に対する免疫応答をダウンモジュレートさせることに貢献していると考えられます。また、DGKα活性の変化は、X-linked lymphoprolroliferative disease 1や限局性若年性歯周炎などの遺伝的な免疫機能障害の発症にも関与していることが示唆されました。これらの知見は、いくつかの免疫疾患の発症機序にDGKが関与していることを示唆しており、薬理学的・分子生物学的手法を用いてDGKを標的とした研究が進められている。ここでは、これらの知見を、腫瘍や喘息などの免疫介在性疾患への応用実験と併せて紹介する。

The mechanism promoting exacerbated immune responses in allergy and autoimmunity as well as those blunting the immune control of cancer cells are of primary interest in medicine. Diacylglycerol kinases (DGKs) are key modulators of signal transduction, which blunt diacylglycerol (DAG) signals and produce phosphatidic acid (PA). By modulating lipid second messengers, DGK modulate the activity of downstream signaling proteins, vesicle trafficking and membrane shape. The biological role of the DGK α and ζ isoforms in immune cells differentiation and effector function was subjected to in deep investigations. DGK α and ζ resulted in negatively regulating synergistic way basal and receptor induced DAG signals in T cells as well as leukocytes. In this way, they contributed to keep under control the immune response but also downmodulate immune response against tumors. Alteration in DGKα activity is also implicated in the pathogenesis of genetic perturbations of the immune function such as the X-linked lymphoproliferative disease 1 and localized juvenile periodontitis. These findings suggested a participation of DGK to the pathogenetic mechanisms underlying several immune-mediated diseases and prompted several researches aiming to target DGK with pharmacologic and molecular strategies. Those findings are discussed inhere together with experimental applications in tumors as well as in other immune-mediated diseases such as asthma.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.