COVID-19：補体、凝固、炎症経路の衝突

COVID-19: a collision of complement, coagulation and inflammatory pathways.

• Anoop J Chauhan
• Laura J Wiffen
• Thomas P Brown

抄録

COVID-19は、他の重篤な病原性感染症で見られる典型的なARDSに特徴的なびまん性肺胞損傷に先行する微小血管症性肺変化を伴う高凝固性炎症状態を頻繁に伴います。非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）などの全身性炎症性疾患との類似性は、COVID-19の発症に補体経路、特にC3およびC5の切断から放出されるアナフィラトキシンC3aおよびC5aが関与していることを示唆している。C5aは、感染および自然免疫応答の数時間以内にサイトカインの嵐-超炎症現象-を活性化する強力な細胞シグナル伝達タンパク質である。しかし、過剰なC5aは、肺損傷、リンパ球の枯渇と免疫パリーシスを伝播するメカニズムの茄多を介して編成されたプロ炎症性環境をもたらすことができます。さらに、補体と外因性および内因性凝固経路との間の恒常的相互作用の混乱は、重要な臓器の微小血管系における正味のプロ凝固状態に寄与する。致死的なCOVID-19は、親凝固状態および臓器損傷、特に肺および腎臓における微小血管血栓を伴う全身性炎症反応と関連している。病理学的研究では、補体活性化の強い証拠が報告されています。動物実験では、C5遮断薬は炎症性サイトカインとその発現を減少させ、aHUS患者に効果があることが示されており、COVID-19の治療におけるこのアプローチの検討を促している。本レビューでは、高病原性ウイルス感染症における補体経路、特にC5aの役割とその異常、したがってCOVID-19の治療標的としての可能性について述べている。

COVID-19 is frequently accompanied by a hypercoagulable inflammatory state with microangiopathic pulmonary changes that can precede the diffuse alveolar damage characteristic of typical ARDS seen in other severe pathogenic infections. Parallels with systemic inflammatory disorders such as atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS) have implicated the complement pathway in the pathogenesis of COVID-19, and particularly the anaphylatoxins C3a and C5a released from cleavage of C3 and C5 respectively. C5a is a potent cell signalling protein that activates a cytokine storm - a hyper-inflammatory phenomenon - within hours of infection and the innate immune response. However, excess C5a can result in a pro-inflammatory environment orchestrated through a plethora of mechanisms, that propagates lung injury, lymphocyte exhaustion and an immune paresis. Furthermore, disruption of the homeostatic interactions between complement and extrinsic and intrinsic coagulation pathways contributes to a net pro-coagulant state in the microvasculature of critical organs. Fatal COVID-19 has been associated with a systemic inflammatory response accompanied by a pro-coagulant state and organ damage, particularly microvascular thrombi in the lungs and kidneys. Pathologic studies report strong evidence of complement activation. C5 blockade reduces inflammatory cytokines and their manifestations in animal studies, and has shown benefits in patients with aHUS, prompting investigation of this approach in the treatment of COVID-19. This review describes the role of the complement pathway and particularly C5a and its aberrations in highly pathogenic virus infections, and therefore its potential as a therapeutic target in COVID-19.

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