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阻害剤-最新の知見
Inhibitors-Recent insights.
PMID: 32608138 DOI: 10.1111/hae.14077.
抄録
血友病A（HA）患者における第VIII因子（FVIII）に対する阻害性抗体の発現は、出血の治療や予防における主要な合併症である。HA患者の中には阻害抗体を発現する患者もいれば、そうでない患者もいるが、その理由は明らかになっていない。本レビューでは、抗FVIII免疫応答、T細胞の役割（エフェクターと調節因子の両方）についての我々の理解を簡潔にまとめ、因子置換療法と遺伝子治療の両方において、FVIIIと免疫系の相互作用について、第IX因子治療と血友病B治療との比較を交えて一般的に論じている。特筆すべきは、高血統血症患者と非高血統血症患者の両方において観察されているFVIIIに対する積極的な耐性は、多かれ少なかれ、末梢的に誘導された免疫耐性に依存しているということである。また、インヒビター陰性のHA患者の免疫系は、単に治療用のFVIIIを無視しているのではなく、むしろ免疫学的に評価し、外因性のFVIIIに対して積極的に耐性を獲得していることを示唆している。このような末梢免疫寛容の誘導は、最初のFVIII曝露で寛容化できなかったHA患者において、免疫系の「適切な」刺激、例えば、FVIIIの集中治療による免疫寛容誘導療法、FVIIIの経口投与、細胞治療、肝臓などの免疫寛容化部位への遺伝子治療などによって、さらに誘発される可能性がある。
The development of inhibitory antibodies to therapeutic factor VIII (FVIII) in haemophilia A (HA) patients is the major complication in treatment/prevention of haemorrhages. The reasons some HA patients develop inhibitors while others do not remain unclear. This review briefly summarizes our understanding of anti-FVIII immune responses, the roles of T cells, both effector and regulatory, and generally discusses the interplay between FVIII and the immune system, both in factor replacement therapy and gene therapy, with some comparisons to factor IX and haemophilia B therapies. Notably, we propose that the prevailing observed active tolerance to FVIII in both HA and non-HA individuals rests to greater or lesser extents on peripherally induced immune tolerance. We also propose that the immune systems of inhibitor-negative HA patients do not merely ignore therapeutic FVIII, but rather have immunologically assessed and actively tolerized the patients to exogenous FVIII. Induction of such peripheral immune tolerance may further be triggered in HA patients who failed to tolerize upon initial FVIII exposure by 'appropriate' stimulation of their immune system, eg by immune tolerance induction therapy via intensive FVIII therapy, by oral administration of FVIII, by cellular therapies or by gene therapy directed to immuno-tolerogenic sites such as the liver.
© 2020 John Wiley & Sons Ltd.