HDAC1/2 阻害剤ロミデプシンがマウスの DEN 誘発肝細胞発癌を抑制することを明らかにした

HDAC1/2 Inhibitor Romidepsin Suppresses DEN-Induced Hepatocellular Carcinogenesis in Mice.

• Hara Afaloniati
• Katerina Angelopoulou
• Alexander Giakoustidis
• Alexandros Hardas
• Athanasios Pseftogas
• Kali Makedou
• Athanasios Gargavanis
• Thomas Goulopoulos
• Stavros Iliadis
• Vasileios Papadopoulos
• Apostolos Papalois
• George Mosialos
• Theofilos Poutahidis
• Dimitrios Giakoustidis

抄録

背景:

肝細胞がん（HCC）は、頻繁に診断されるがんであり、世界中でがん関連死の主要な原因となっている。肝細胞がんは急速に進行し、治療法が限られていることから、早期発見と積極的な介入が必要とされています。我々は、肝がんの発生はヒストンアセチル化に大きく影響されるという知見に基づき、ヒストン脱アセチル化阻害剤（HDACi）の中から新規の肝がん治療薬を探索してきました。本研究の目的は、確立されたジエチルニトロサミン（DEN）誘発性肝細胞癌モデルマウスを用いて、HDAC1/2阻害剤ロミデプシンの効果を検討することであった。

Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a frequently diagnosed cancer and a leading cause of cancer-related death worldwide. Its rapid progression, combined with the limited treatment options at late stages, imposes the need for early detection and aggressive intervention. Based on the knowledge that hepatocarcinogenesis is significantly influenced by histone acetylation, we directed our search for novel HCC therapeutics among histone deacetylation inhibitors (HDACi). The aim of the present study was to investigate the effect of HDAC1/2 inhibitor Romidepsin in the well-established mouse model of diethylnitrosamine (DEN)-induced HCC.

材料と方法:

C56BL/6 マウスを DEN 挑戦後 10 ヶ月の臨界点で Romidepsin で処理し、2 ヶ月後に組織病理学と形態測定法を用いて肝臓を検査した。タンパク質レベルは血清中ではELISAを用いて、肝臓組織中ではウェスタンブロットと免疫組織化学（in-situ検出）を用いて評価した。遺伝子発現はリアルタイムPCRを用いて定量した。

Materials and Methods: C56BL/6 mice were treated with Romidepsin at the critical point of 10 months after DEN challenge and their livers were examined 2 months later using histopathology and morphometry. Protein levels were assessed in serum using ELISA and in liver tissues using Western blot and immunohistochemistry (in-situ detection). Gene expression was quantified using real-time PCR.

結果:

ロミデプシンはがんの進行を抑制した。ロミデプシンは癌細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを増加させた。ロミデプシンは、細胞周期調節因子であるPPAR-γ、抗炎症分子であるPPAR-γ、腫瘍抑制因子であるPTENとCYLDの発現を増加させた。一方、PI3K、NF-κB p65、c-Jun の発現は低下していました。また、治療マウスの血漿中の2つの主要なアポトーシス制御因子であるBADと多機能タンパク質c-Metの発現量は、未治療マウスに比べて低下していた。

Results: Romidepsin suppressed cancer progression. This effect was associated with decreased proliferation and increased apoptosis of cancer cells. The cell cycle regulator , the anti-inflammatory molecule PPAR-γ, and the tumor suppressors PTEN and CYLD were upregulated in treated HCC. By contrast, the expression of PI3K, NF-κB p65 and c-Jun was reduced. In line with this result, the levels of two major apoptosis regulators, ie, BAD and the multifunctional protein c-Met, were lower in the blood serum of treated mice compared to the untreated mice with HCC.

結論:

以上の結果から、現在リンパ腫治療薬として使用されているロミデプシンは、早期の肝細胞癌の治療にも応用できる可能性が示唆されました。

Conclusion: These findings suggest that Romidepsin, a drug currently used in the treatment of lymphoma, could also be considered in the management of early-stage HCC.

© 2020 Afaloniati et al.