PSAT1制御された酸化還元バランスは上皮性卵巣癌の成長と予後に影響を与える

PSAT1 Regulated Oxidation-Reduction Balance Affects the Growth and Prognosis of Epithelial Ovarian Cancer.

• Yiqun Zhang
• Jiajia Li
• Xuhui Dong
• Dan Meng
• Xiuling Zhi
• Lei Yuan
• Liangqing Yao

抄録

はじめに:

がんの進行や転移では、セリン-グリシン生合成経路が生合成のために高度に活性化されていることが、多くの研究で明らかになってきている。ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1（PSAT1）は、セリン-グリシン生合成経路の第二段階を触媒するが、上皮性卵巣がん（EOC）におけるPSAT1の効果やメカニズムは不明である。

Introduction: A growing number of studies have found that the serine-glycine biosynthesis pathway is highly activated for biosynthesis in cancer progression and metastasis. Phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1) catalyzes the second step of the serine-glycine biosynthesis pathway; the effects and mechanism of PSAT1 in epithelial ovarian cancer (EOC) remains unclear.

材料と方法:

臨床EOCサンプルおよび正常卵巣組織におけるPSAT1の発現をRT-PCR、ウェスタンブロット、免疫組織化学染色で行った。卵巣癌におけるPSAT1の生存率解析は、公開データベースを用いて行った。PSAT1のダウンレギュレーション後、卵巣癌細胞の細胞増殖、細胞アポトーシス、細胞周期をそれぞれ軟寒天コロニー形成アッセイ、フローサイトメトリー解析により調べた。その後、グルタチオン（GSH）レベル、GSH/GSSG比、NADPH/NADP比、細胞内活性酸素（ROS）レベルを測定し、PSAT1欠損卵巣癌細胞の酸化還元バランスを解析した。

Materials and Methods: The expression of PSAT1 in clinical EOC samples and normal ovarian tissues was conducted by RT-PCR, Western blot, and immunohistochemical staining. Survival analysis of PSAT1 in ovarian cancer was performed by using the public database. Following the downregulation of PSAT1, the cell growth, cell apoptosis, and cell cycle in ovarian cancer cells were respectively examined by the soft agar colony formation assay and flow cytometry analysis. Then the glutathione (GSH) levels, the GSH/GSSG ratio, the NADPH/NADP ratio, and the cellular reactive oxygen species (ROS) levels were tested to analyze the oxidation-reduction balance in PSAT1-depleted ovarian cancer cells.

結果:

PSAT1は正常卵巣組織（n = 10）と比較して臨床的EOCサンプル（n = 90）で顕著に過剰発現しており、PSAT1の発現は組織学的サブタイプ、FIGO病期、組織学的グレード、リンパ節転移、遠隔転移、腹水の有無と相関しています。公開データベースの解析では、PSAT1が高いとEOC患者の生存率が低いことが示されています。EOC細胞におけるPSAT1のダウンレギュレーションは、in vitroで増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、細胞周期を停止させる。PSAT1レベルが高いEOC細胞は、GSH（還元型グルタチオン）/GSSG（酸化型グルタチオン）比が高くなり、活性酸素種（ROS）含量が低下しています。PSAT1ノックダウンの癌殺傷効果は、外因性グルタチオンによって逆転する。PSAT1は酸化還元バランスを制御することで癌の増殖に関与している。

Results: PSAT1 is markedly over-expressed in clinical EOC samples (n = 90) compared to that in normal ovarian tissues (n = 10), and the expression of PSAT1 is correlated with histological subtype, FIGO stage, histological grade, lymph node metastasis, distant metastasis and the presence of ascites. Public database analysis shows that higher PSAT1 indicates poor survival in EOC patients. Downregulation of PSAT1 in EOC cells inhibits growth, induces apoptosis and cell cycle arrest in vitro. EOC cells with high PSAT1 levels have increased a higher GSH (reduced glutathione)/GSSG (oxidized glutathione) ratio and lower reactive oxygen species (ROS) content. The cancer-killing effects of PSAT1 knockdown are reversed by exogenous glutathione. PSAT1 participates in cancer growth by regulating oxidation-reduction balance.

結論:

以上の結果から、PSAT1阻害薬や代謝基質除去は、EOC患者、特に進行期のがん患者の治療戦略としての可能性があることが明らかになりました。

Conclusion: Therefore, these results highlight the potential of PSAT1 inhibitors or metabolic substrate deprivation as therapeutic strategies for treating patients with EOC, especially those with advanced stages of cancer.

© 2020 Zhang et al.