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STAT3遮断による放射線照射は、グリオーマ微小環境における樹状細胞-T細胞相互作用を誘発し、治療効果を高める
Radiation with STAT3 blockade triggers dendritic cell-T cell interactions in the glioma microenvironment and therapeutic efficacy.
PMID: 32605912 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-4092.
抄録
背景:
中枢神経系（CNS）腫瘍の患者は、通常、放射線療法で治療されるが、これは治癒的ではなく、浸潤、血管新生、および免疫抑制を駆動するリン酸化シグナル変換器および転写3の活性化因子（p-STAT3）のアップレギュレーションをもたらす。そこで、神経膠腫のマウスモデルを用いて、STAT3阻害剤と全脳放射線治療（WBRT）の併用効果を検討した。
BACKGROUND: Patients with central nervous system (CNS) tumors are typically treated with radiation therapy, but this is not curative and results in the upregulation of phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3 (p-STAT3), which drives invasion, angiogenesis, and immune suppression. Therefore, we investigated the combined effect of an inhibitor of STAT3 and whole-brain radiation therapy (WBRT) in a murine model of glioma.
方法:
C57BL/6マウスにGL261グリオーマ細胞の脳内移植、WBRT、STAT3経路の血液脳関門（BBB）阻害剤WP1066の投与、または両者を併用した。免疫系の役割は、腫瘍再チャレンジ戦略、免疫不全背景、免疫蛍光、腫瘍浸潤免疫細胞の免疫表現型（フローサイトメトリーを介して）、および腫瘍微小環境から直接分離されたものを含む免疫細胞からの免疫関連遺伝子770個のナノストリング遺伝子発現解析を用いて評価した。
METHODS: C57BL/6 mice underwent intracerebral implantation of GL261 glioma cells, WBRT, and treatment with WP1066, a blood-brain barrier (BBB)-penetrant inhibitor of the STAT3 pathway, or the two in combination. The role of the immune system was evaluated using tumor rechallenge strategies, immune incompetent backgrounds, immunofluorescence, immune phenotyping of tumor-infiltrating immune cells (via flow cytometry), and nanostring gene expression analysis of 770 immune-related genes from immune cells, including those directly isolated from the tumor microenvironment.
結果:
WP1066とWBRTの組み合わせは、GL261グリオーマモデルにおいて、長期生存者をもたらし、単剤療法と比較して生存期間中央値を向上させた（組み合わせ vs コントロール p＜0.0001）。免疫学的記憶が誘導されているように見えたが、これは、その後の腫瘍再チャレンジの間にマウスが保護されたからである。組み合わせの治療効果は、免疫不全の動物では完全に失われた。ナノストリング解析と免疫蛍光により、CNS腫瘍微小環境における免疫学的リプログラミングが樹状細胞抗原提示とT細胞エフェクター機能に特異的に影響を与えていることが明らかになった。
RESULTS: The combination of WP1066 and WBRT resulted in long-term survivors and enhanced median survival time relative to monotherapy in the GL261 glioma model (combination vs. control p<0.0001). Immunological memory appeared to be induced, because mice were protected during subsequent tumor rechallenge. The therapeutic effect of the combination was completely lost in immune incompetent animals. Nanostring analysis and immunofluorescence revealed immunological reprograming in the CNS tumor microenvironment specifically affecting dendritic-cell antigen presentation and T cell effector functions.
結論:
本研究は、STAT3阻害剤とWBRTを併用することで、中枢神経系腫瘍における樹状細胞とT細胞の相互作用を誘導し、中枢神経系グリオーマに対する治療効果を高めることを示唆している。
CONCLUSION: This study indicates that the combination of STAT3 inhibition and WBRT enhances the therapeutic effect against gliomas in the CNS by inducing dendritic cell and T cell interactions in the CNS tumor.
Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.