褐色脂肪組織活性は、オランザピン投与若齢ラットにおいて、シンバスタチンにより調節されている

Brown adipose tissue activity is modulated in olanzapine-treated young rats by simvastatin.

• Xuemei Liu
• Xiyu Feng
• Chao Deng
• Lu Liu
• Yanping Zeng
• Chang-Hua Hu

抄録

背景:

近年、第二世代抗精神病薬（SGA）の小児/青年期への処方が指数関数的に増加しており、有意な体重増加や脂質異常症のリスクが高くなっている。スタチンは、統合失調症患者におけるSGAによる体重増加や脂質異常症を軽減するための予防・治療法として考えられています。しかし、SGA誘発性脂質異常症の小児・青年期におけるスタチン治療の効果は明確に示されていない。

BACKGROUND: Prescription of second-generation antipsychotic drugs (SGAs) to childhood/adolescent has exponentially increased in recent years, which was associated with the greater risk of significant weight gain and dyslipidemia. Statin is considered a potential preventive and treatment approach for reducing SGA-induced weight gain and dyslipidemia in schizophrenia patients. However, the effect of statin treatment in children and adolescents with SGA-induced dyslipidemia is not clearly demonstrated.

方法:

SGA誘発性脂質異常症に対するスタチン介入の有効性を調べるために、Sprague Dawleyの若齢ラットにオランザピン（1.0mg/kg、1日1回）、シンバスタチン（3.0mg/kg、1日1回）、オランザピン＋シンバスタチン（O+S）、またはビヒクル（コントロール）のいずれかを5週間経口投与した。

METHODS: To investigate the efficacy of statin interventions for reversing SGA-induced dyslipidemia, young Sprague Dawley rats were treated orally with either olanzapine (1.0 mg/kg, t.i.d.), simvastatin (3.0 mg/kg, t.i.d.), olanzapine plus simvastatin (O + S), or vehicle (control) for 5 weeks.

結果:

オランザピン処理は対照群に比べて体重増加、摂餌量、摂餌効率が増加したが、O+S共投与では体重増加は有意に逆転したが、摂餌量には有意な影響はなかった。さらに、オランザピン投与はわずかではあるが有意に体温を低下させ、運動量を低下させた。空腹時血漿中グルコース、トリグリセリド（TG）、総コレステロール（TC）値は、オランザピンのみの投与群で著しく上昇したが、O+S併用投与群ではこれらの変化は有意に改善された。また，オランザピンのみの投与群では，肝臓におけるリポゲン遺伝子発現の顕著な活性化，褐色脂肪組織（BAT）におけるアンカップリングプロテイン-1（UCP1）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ共活性化因子-1α（PGC-1α）の発現低下が観察された。興味深いことに、これらのタンパク質の変化は、O+Bとの共処理により逆転することができた。

RESULTS: Olanzapine treatment increased weight gain, food intake and feeding efficiency compared to the control, while O + S co-treatment significantly reversed body weight gain but without significant effects on food intake. Moreover, olanzapine treatment induced a slight but significant reduction in body temperature, with a decrease in locomotor activity. Fasting plasma glucose, triglycerides (TG), and total cholesterol (TC) levels were markedly elevated in the olanzapine-only group, whereas O + S co-treatment significantly ameliorated these changes. Pronounced activation of lipogenic gene expression in the liver and down-regulated expression of uncoupling protein-1 (UCP1) and peroxisome-proliferator-activated receptor-γ co-activator-1α (PGC-1α) in brown adipose tissue (BAT) was observed in the olanzapine-only group. Interestingly, these protein changes could be reversed by co-treatment with O + B.

結論:

オランザピンで上昇したTCとTGの改善にはシンバスタチンが有効である。スタチン系薬剤によるBAT活性のモジュレーションは、小児および青年期の患者におけるSGAによる代謝性副作用を軽減するための部分的なメカニズムである可能性がある。

CONCLUSIONS: Simvastatin is effective in ameliorating TC and TG elevated by olanzapine. Modulation of BAT activity by statins could be a partial mechanism in reducing metabolic side effects caused by SGAs in child and adolescent patients.