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microRNA-99aはmTORを標的としたC型肝炎ウイルスの複製とde novo Lipogenesisを制限する
microRNA-99a Restricts Replication of Hepatitis C Virus by Targeting mTOR and de novo Lipogenesis.
PMID: 32605105 DOI: 10.3390/v12070696.
抄録
本研究では、肝細胞におけるC型肝炎ウイルス（HCV）の複製およびリポジェネシスにおけるmicroRNA-99a（miR-99a）の役割を調べた。細胞培養由来HCV（HCVcc）感染はHuh-7細胞においてmiR-99aのダウンレギュレーションを引き起こし、HCV感染者の血清中のmiR-99aの相対レベルは健常対照者と比較して有意に低かった。miR-99a-5pミミックのトランスフェクションは、細胞内および分泌されるHCV RNAレベルの低下をもたらした。また、HCV複製細胞において、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）タンパク質レベルの低下およびその下流標的のリン酸化を引き起こした。オレイン酸処理したHuh-7細胞にmiR-99a-5pミミックまたはsi-mTORをトランスフェクションすると、ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）-1cの発現および細胞内脂質蓄積が減少した。mTORの過剰発現は、miR-99a-5p模倣体をトランスフェクトしたHCVレプリコン細胞において、HCV RNA複製および脂質滴下量の減少を抑制した。我々のデータは、miR-99aがmTOR/SREBP-1cを調節することで細胞内脂質蓄積を改善し、細胞内HCVの非効率な複製とパッケージングを引き起こすことを実証した。
In this study, we investigated the role of microRNA-99a (miR-99a) in hepatitis C virus (HCV) replication and lipogenesis in hepatocytes. Cell-culture-derived HCV (HCVcc) infection caused down-regulation of miR-99a in Huh-7 cells, and the relative levels of miR-99a were significantly lower in the sera of the HCV-infected patients than in those of healthy controls. Transfection of miR-99a-5p mimics resulted in a decrease in the intracellular and secreted HCV RNA levels. It also caused a decreased mammalian target of rapamycin (mTOR) protein level and phosphorylation of its downstream targets in HCV-replicating cells. Sterol regulatory element binding protein (SREBP)-1c expression and intracellular lipid accumulation decreased when either miR-99a-5p mimics or si-mTOR was transfected in oleic acid-treated Huh-7 cells. Overexpression of mTOR rescued HCV RNA replication and lipid droplet accumulation in miR-99a-5p mimics-transfected HCV replicon cells. Our data demonstrated that miR-99a ameliorates intracellular lipid accumulation by regulating mTOR/SREBP-1c and causes inefficient replication and packaging of intracellular HCV.