マウスにおけるゲムシタビンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグの静脈内投与および経口投与後の薬物動態

Pharmacokinetics of gemcitabine and its amino acid ester prodrug following intravenous and oral administrations in mice.

• Brian R Thompson
• Jian Shi
• Hao-Jie Zhu
• David E Smith

抄録

ゲムシタビンは、抗がん剤として静脈内投与されるヌクレオシドアナログ製剤である。ゲムシタビンの経口投与後の全身曝露は、シチジンデアミナーゼ（CDA）を介した広範な一次代謝と、ヌクレオシドトランスポーターを介した腸内取り込みの飽和により制限される。ゲムシタビンのアミノ酸エステルプロドラッグである5'-l-valyl-gemcitabine（V-Gem）は、腸内発現ペプチドトランスポーター1（PEPT1）の基質であり、CDAを介した代謝に対して安定であることが以前に示されていた。しかし，先行研究では，V-Gemのin vivoでの経口効果は親薬と比較して評価されていなかった。本研究では，マウスを用いてゲムシタビンとV-Gemを静脈内投与および経口投与し，薬物動態および生体内吸収性を評価した。その結果，V-Gemは全身への速やかな排泄（半減期1分未満）と低い経口バイオアベイラビリティ（1％未満）を有していることが明らかになった。最も重要なことは、ゲムシタビンの全身暴露は、ゲムシタビンの等モル用量（ゲムシタビンのバイオアベイラビリティー18.3％）とV-Gem（ゲムシタビンのバイオアベイラビリティー16.7％）を経口投与しても差がなかったことである。マウスの門脈血採取によるシングルパス腸管灌流により、V-Gemは腸管上皮細胞で広範囲に活性化され、ゲムシタビンは腸管上皮細胞で一次代謝を受けることが明らかになった。したがって、ゲムシタビンをプロドラッグV-Gemとして製剤化しても、腸管上皮細胞でのV-Gemの不安定性に起因して、経口投与後のゲムシタビンの全身曝露量は増加しないことが示された。

Gemcitabine is an intravenously administered anti-cancer nucleoside analogue. Systemic exposure following oral administration of gemcitabine is limited by extensive first-pass metabolism via cytidine deaminase (CDA) and potentially by saturation of nucleoside transporter-mediated intestinal uptake. An amino acid ester prodrug of gemcitabine, 5'-l-valyl-gemcitabine (V-Gem), was previously shown to be a substrate of the intestinally expressed peptide transporter 1 (PEPT1) and stable against CDA-mediated metabolism. However, preliminary studies did not evaluate the in vivo oral performance of V-Gem as compared to parent drug. In the present study, we evaluated the pharmacokinetics and in vivo oral absorption of gemcitabine and V-Gem following intravenous and oral administrations in mice. These studies revealed that V-Gem undergoes rapid systemic elimination (half-life < 1 min) and has a low oral bioavailability (<1%). Most importantly, the systemic exposure of gemcitabine was not different following oral administration of equimolar doses of gemcitabine (gemcitabine bioavailability of 18.3%) and V-Gem (gemcitabine bioavailability of 16.7%). Single-pass intestinal perfusions with portal blood sampling in mice revealed that V-Gem undergoes extensive activation in intestinal epithelial cells and that gemcitabine undergoes first-pass metabolism in intestinal epithelial cells. Thus, formulation of gemcitabine as the prodrug V-Gem does not increase systemic gemcitabine exposure following oral dosing, due, in part, to the instability of V-Gem in intestinal epithelial cells.

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