白質アストロサイトでのコレステロール生合成を阻害すると、灰白質アストロサイトではなく、白質アストロサイトでのコレステロール生合成が阻害され、in vitroでの骨髄化が促進される

Impairing committed cholesterol biosynthesis in white matter astrocytes, but not grey matter astrocytes, enhances in vitro myelination.

• Inge L Werkman
• Janine Kövilein
• Jenny C de Jonge
• Wia Baron

抄録

レミエル化は、塩分伝導を回復させ、脱髄時の神経変性を防ぐために不可欠な再生過程である。新しいミエリンの形成には、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）がオリゴデンドロサイトへと分化することが必要であり、多量のコレステロールを必要とします。アストロサイト（ASTR）は、脂質をオリゴデンドロサイトに供給することで再髄化を制御しています。再髄化は、白質（WM）よりも灰白質（GM）の方が効率的であり、これはASTRのサブタイプの地域差と関係していると考えられる。ここでは、gmASTRの供給層の方がwmASTRの供給層よりもin vitroでの再髄化が促進されることを示した。その結果、gmASTRsとwmASTRsの両方からの条件付き培地はgmOPCの分化を促進したが、wmASTRsはgmASTRsからの分泌因子によって分化が促進されたが、wmASTRsからの分泌因子によっては分化が促進されなかった。その結果、gmASTRはwmASTRよりも多くのコレステロールを分泌していることが明らかになった。また、両方のASTRからのコレステロールの流出は、炎症性サイトカインに曝露されると減少し、コレステロールトランスポーターABCA1を介して伝達されたが、ABCG1を介して伝達されなかった。驚くべきことに、コレステロール生合成の第一段階に必須の酵素であるスクアレン合成酵素（SQS）をコードするFdft1をwmASTRでノックダウンすると、in vitroでのミエリン化が促進された。また、SQSの上流経路であるインターロイキン-1βの分泌が減少し、不飽和脂肪酸の合成が増加したことで、ASTR由来コレステロールの減少は抑制されたと考えられた。以上のことから、gmASTRはwmASTRよりも多くのコレステロールを輸出し、骨髄化をサポートするが、wmASTRのコレステロール生合成を特異的に阻害することは、wmASTRが媒介するin vitroでの骨髄化の調節に有益であることが示唆された。

Remyelination is a regenerative process that is essential to recover saltatory conduction and to prevent neurodegeneration upon demyelination. The formation of new myelin involves the differentiation of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) towards oligodendrocytes and requires high amounts of cholesterol. Astrocytes (ASTRs) modulate remyelination by supplying lipids to oligodendrocytes. Remarkably, remyelination is more efficient in grey matter (GM) than in white matter (WM), which may relate to regional differences in ASTR subtype. Here, we show that a feeding layer of gmASTRs is more supportive to in vitro myelination than a feeding layer of wmASTRs. While conditioned medium from both gmASTRs and wmASTRs accelerated gmOPC differentiation, wmOPC differentiation is enhanced by secreted factors from gmASTRs but not wmASTRs. In vitro analyses revealed that gmASTRs secreted more cholesterol than wmASTRs. Cholesterol efflux from both ASTR types was reduced upon exposure to pro-inflammatory cytokines, which was mediated via cholesterol transporter ABCA1 but not ABCG1, and correlated with a minor reduction of myelin membrane formation by oligodendrocytes. Surprisingly, wmASTR knockdown of Fdft1 encoding for squalene synthase (SQS), an enzyme essential for the first committed step in cholesterol biosynthesis, enhanced in vitro myelination. Reduced secretion of interleukin-1β likely by enhanced isoprenylation, and increased unsaturated fatty acid synthesis, both pathways upstream of SQS, likely masked the effect of reduced levels of ASTR-derived cholesterol. Hence, our findings indicate that gmASTRs export more cholesterol and are more supportive to myelination than wmASTRs, but specific inhibition of cholesterol biosynthesis in wmASTRs is beneficial for wmASTR-mediated modulation of in vitro myelination.

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