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マイコバクテリアのtRNA修飾を標的とした新しいクラスの阻害剤の断片的発見
Fragment-based discovery of a new class of inhibitors targeting mycobacterial tRNA modification.
PMID: 32602532 DOI: 10.1093/nar/gkaa539.
抄録
翻訳フレームシフトエラーは、機能性タンパク質の合成にしばしば劇症的であり、したがって、細菌を殺すために治療的に促進される可能性がある。TrmD（tRNA-(N(1)G37)メチル化酵素）は、タンパク質の翻訳中の読み取りフレームの+1エラーを防ぐ細菌の必須tRNA修飾酵素であり、新しい抗生物質の開発のための魅力的な潜在的なターゲットを表しています。ここでは、構造ガイド型フラグメントベースの創薬アプローチを用いて、Mycobacterium abscessusのTrmDに対する新しいクラスの阻害剤の設計に適用したことを説明する。フラグメントライブラリーのスクリーニングに続いて、ヒット化合物の構造ガイド下での化学的精緻化により、in vitroでの強力なTrmD阻害活性を有する薬物様分子の迅速な開発につながった。これらの化合物のいくつかは、プランクトン性のM. abscessusやM. tuberculosis、細胞内のM. abscessusやM. lepraeに対しても活性を示しており、新しいクラスの広範なマイコバクテリア薬の基礎となる可能性を示しています。
Translational frameshift errors are often deleterious to the synthesis of functional proteins and could therefore be promoted therapeutically to kill bacteria. TrmD (tRNA-(N(1)G37) methyltransferase) is an essential tRNA modification enzyme in bacteria that prevents +1 errors in the reading frame during protein translation and represents an attractive potential target for the development of new antibiotics. Here, we describe the application of a structure-guided fragment-based drug discovery approach to the design of a new class of inhibitors against TrmD in Mycobacterium abscessus. Fragment library screening, followed by structure-guided chemical elaboration of hits, led to the rapid development of drug-like molecules with potent in vitro TrmD inhibitory activity. Several of these compounds exhibit activity against planktonic M. abscessus and M. tuberculosis as well as against intracellular M. abscessus and M. leprae, indicating their potential as the basis for a novel class of broad-spectrum mycobacterial drugs.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.