腎細胞がんにおけるVEGF経路阻害薬の免疫調節的役割

Immunomodulatory Roles of VEGF Pathway Inhibitors in Renal Cell Carcinoma.

• Laure Hirsch
• Ronan Flippot
• Bernard Escudier
• Laurence Albiges

抄録

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）との併用は、進行腎細胞がん（RCC）の治療未経験の患者における新たな標準治療となっている。これらの組み合わせの根拠は、免疫系と血管新生系の相互作用に依存している。血管新生因子とその受容体は、自然免疫細胞と適応免疫細胞に直接作用し、内皮細胞への影響を介して間接的に作用することで、免疫抑制性の腫瘍微小環境を促進することができる。抗血管新生療法は、成熟樹状細胞やエフェクターT細胞の腫瘍浸潤を増加させ、調節性T細胞や骨髄由来抑制細胞などの免疫抑制細胞の腫瘍浸潤を減少させることで、これらの免疫抑制効果を打ち消す。ICIと組み合わされた抗血管新生療法の免疫調節特性は、様々な作用機序を介して増強された活性を提供する可能性がある。プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）またはプログラムされた細胞死リガンド1（PD-L1）阻害剤、およびVEGFR-TKIまたはベバシズマブなどの血管新生治療薬などのICIとのさまざまな関連性が試験され、進行RCC患者のファーストライン治療におけるペムブロリズマブ＋アキチニブおよびアベルマブ＋アキチニブの承認につながった。その他のVEGFR軸阻害剤とICIの組み合わせも現在試験中で、有望な結果が得られています。また、VEGFR-TKIとの関連で、がんワクチンや免疫賦活剤など、より多くの免疫剤の組み合わせも評価されている。それぞれの患者に最適な組み合わせを定義するとともに、最適な治療順序を決定することは、臨床現場での治療決定の指針となるために不可欠である。

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) in combination with vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have become a new standard of care in treatment-naïve patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). The rationale for these combinations relies on the interplay between the immune and angiogenic systems. The angiogenic factors and their receptors can promote an immunosuppressive tumor microenvironment by a direct effect on the innate immune cells and adaptive immune cells, and by an indirect effect through their influence on endothelial cells. Antiangiogenic therapies counteract these immunosuppressive effects by increasing tumor infiltration of mature dendritic cells and effector T cells, and decreasing tumor infiltration of immunosuppressive cells such as regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells. The immunomodulatory properties of antiangiogenic therapies combined with ICIs may provide enhanced activity through various mechanisms of action. Different associations with ICIs such as programmed cell death protein 1 (PD-1) or programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors and antiangiogenic therapies such as VEGFR-TKI or bevacizumab have been tested and led to the approval of pembrolizumab plus axitinib and avelumab plus axitinib in the first-line treatment of patients with advanced RCC. Other VEGFR axis inhibitors and ICI combinations are currently being tested with promising results. More combinations of immune agents, including cancer vaccines and immunostimulatory agents, are also being evaluated in association with VEGFR-TKI. Defining the best combination for each patient as well as the optimal therapeutic sequence will be essential to guide treatment decisions in clinical practice.