ヒストン脱アセチル化酵素阻害は、原発性および転移性骨肉腫の増殖を抑制する

Histone deacetylase inhibition prevents the growth of primary and metastatic osteosarcoma.

• Jeremy J McGuire
• Niveditha Nerlakanti
• Chen Hao Lo
• Marilena Tauro
• Thomas J Utset-Ward
• Damon R Reed
• Conor C Lynch

抄録

進行性骨肉腫患者の全生存率は、30年以上にわたって横ばいで推移している。骨肉腫細胞株をin vitroで解析し、承認されている様々ながん治療薬に対する感受性を調べたところ、幅広いスペクトルのヒストン脱アセタラーゼ（HDAC）阻害薬であるパノビノスタットが骨肉腫細胞の死を誘発するのに非常に効果的であることが明らかになった。ここでは、同所性骨肉腫および転移性骨肉腫のin vivoモデルを用いて、パノビノスタットが骨内の原発性骨肉腫の増殖を阻害し、この疾患の最も一般的な転移部位である肺への自然転移を抑制することを報告した。さらに、骨肉腫の尾静脈接種前にパノビノスタットをマウスに投与したところ、肺転移の播種と増殖が抑制された。さらに、パノビノスタットは確立した肺転移巣の増殖を抑制し、全生存期間を改善したが、これらの効果は肺転移性SAOS2-LM7モデルにおいても明らかであった。また、パノビノスタットの有効性は、骨肉腫におけるHDAC1とHDAC2の高発現と関連しており、HDAC1とHDAC2をサイレンシングすることにより、in vitroでの骨肉腫の増殖が大幅に抑制されました。これらの知見に基づき、HDAC1/2選択的阻害剤であるロミデプシンを投与すると、in vitroおよびin vivoで骨肉腫の増殖が抑制された。患者由来の異種移植骨肉腫細胞株を解析したところ、パノビノスタットまたはロミデプシンに対する骨肉腫の感受性がさらに明らかになった。これらの研究は、骨肉腫患者を対象に、承認された治療法であるパノビノスタットまたはロミデプシンを用いた臨床試験を実施する根拠を提供するものである。

Overall survival rates for patients with advanced osteosarcoma have remained static for over three decades. An in vitro analysis of osteosarcoma cell lines for sensitivity to an array of approved cancer therapies revealed that panobinostat, a broad spectrum histone deacetalyase (HDAC) inhibitor, is highly effective at triggering osteosarcoma cell death. Using in vivo models of orthotopic and metastatic osteosarcoma, here we report that panobinostat impairs the growth of primary osteosarcoma in bone and spontaneous metastasis to the lung, the most common site of metastasis for this disease. Further, pretreatment of mice with panobinostat prior to tail vein inoculation of osteosarcoma prevents the seeding and growth of lung metastases. Additionally, panobinostat impaired the growth of established lung metastases and improved overall survival, and these effects were also manifest in the lung metastatic SAOS2-LM7 model. Mechanistically, the efficacy of panobinostat was linked to high expression of HDAC1 and HDAC2 in osteosarcoma, and silencing of HDAC1 and 2 greatly reduced osteosarcoma growth in vitro. In accordance with these findings, treatment with the HDAC1/2 selective inhibitor romidepsin compromised the growth of osteosarcoma in vitro and in vivo. Analysis of patient-derived xenograft osteosarcoma cell lines further demonstrated the sensitivity of the disease to panobinostat or romidepsin. Collectively, these studies provide rationale for clinical trials in osteosarcoma patients using the approved therapies panobinostat or romidepsin.

© 2020 UICC.