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多発性硬化症のマウスモデルにおけるEHP-101の炎症および再髄化に対する効果
Effects of EHP-101 on inflammation and remyelination in murine models of Multiple sclerosis.
PMID: 32599064 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.104994.
抄録
多発性硬化症（MS）は、脊髄と脳における炎症性疾患と神経変性疾患の組み合わせによって特徴づけられます。VCE-004.8のような天然および合成カンナビノイドは、多発性硬化症の前臨床モデルで研究されており、医薬品開発の有望な候補となっています。VCE-004.8はマルチターゲット合成カンナビオール（CBD）誘導体であり、二重のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ/カンナビノイド受容体タイプ2（PPARγ/CB）リガンドアゴニストとして作用し、低酸素誘導因子（HIF）経路を活性化します。EHP-101は、VCE-004.8の経口脂質製剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、神経変性疾患の前臨床モデルにおいて有効性を示しています。EHP-101は、EAEの臨床症状を緩和し、トランスクリプトーム解析により、脊髄におけるMSの病態と密接に関連する多くの炎症性遺伝子の発現を抑制することが示されました。EHP-101は、EAEでダウンレギュレーションされたTeneurin 4（Tenm4）やGap junction gamma-3（Gjc3）などのオリゴデンドロサイト機能に関連するいくつかの遺伝子の発現を正常化した。EHP-101の投与により、脊髄と脳の両方でミクログリアの活性化と脱髄が抑制された。さらに、EAEでは、オリゴデンドロサイト分化のマーカーであるオリゴデンドロサイト転写因子2（Olig2）の発現が低下していたが、EHP-101の投与により回復した。さらに、EHP-101は脳内の成熟オリゴデンドロサイトのマーカーであるグルタチオンSトランスフェラーゼπ（GSTpi）の発現を増強した。また、0.2%キュプリゾンを6週間摂取した場合、脳内のミエリンが明らかに減少することがわかりました。さらに、EHP-101はキュプリゾンにより誘発されたミクログリアの活性化、アストログリア症、軸索損傷を抑制しました。これらの結果は、EHP-101が強力な抗炎症作用を示し、脱髄を抑制し、再髄化を促進することを示していることを示している。したがって、EHP-101は、さまざまな形態のMSの治療薬として有望な候補となる。
Multiple Sclerosis (MS) is characterized by a combination of inflammatory and neurodegenerative processes in the spinal cord and the brain. Natural and synthetic cannabinoids such as VCE-004.8 have been studied in preclinical models of MS and represent promising candidates for drug development. VCE-004.8 is a multitarget synthetic cannabidiol (CBD) derivative acting as a dual Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma/Cannabinoid receptor type 2 (PPARγ/CB) ligand agonist that also activates the Hypoxia-inducible factor (HIF) pathway. EHP-101 is an oral lipidic formulation of VCE-004.8 that has shown efficacy in several preclinical models of autoimmune, inflammatory, fibrotic, and neurodegenerative diseases. EHP-101 alleviated clinical symptomatology in EAE and transcriptomic analysis demonstrated that EHP-101 prevented the expression of many inflammatory genes closely associated with MS pathophysiology in the spinal cord. EHP-101 normalized the expression of several genes associated with oligodendrocyte function such as Teneurin 4 (Tenm4) and Gap junction gamma-3 (Gjc3) that were downregulated in EAE. EHP-101 treatment prevented microglia activation and demyelination in both the spinal cord and the brain. Moreover, EAE was associated with a loss in the expression of Oligodendrocyte transcription factor 2 (Olig2) in the corpus callosum, a marker for oligodendrocyte differentiation, which was restored by EHP-101 treatment. In addition, EHP-101 enhanced the expression of glutathione S-transferase pi (GSTpi), a marker for mature oligodendrocytes in the brain. We also found that a diet containing 0.2% cuprizone for six weeks induced a clear loss of myelin in the brain measured by Cryomyelin staining and Myelin basic protein (MBP) expression. Moreover, EHP-101 also prevented cuprizone-induced microglial activation, astrogliosis and reduced axonal damage. Our results provide evidence that EHP-101 showed potent anti-inflammatory activity, prevented demyelination, and enhanced remyelination. Therefore, EHP-101 represents a promising drug candidate for the potential treatment of different forms of MS.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.