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ダプソンとプロポフォールによるラクトペルオキシダーゼ阻害機構の解明に向けた包括的in silico研究
A comprehensive in silico study towards understanding the inhibitory mechanism of Lactoperoxidase by Dapsone and Propofol.
PMID: 32598266 DOI: 10.2174/1573409916666200628104134.
抄録
はじめに:
ラクトペルオキシダーゼ（LPO）は哺乳類のヘムペルオキシダーゼファミリーの一員であり、自然免疫系の酵素である。LPOは、活性部位に共有結合したヘムプロテスタント基（プロトポルフィリンIXの誘導体）を持っています。LPOは過酸化水素（H2O2）の存在下でハロゲン化物および擬ハロゲン化物の酸化を触媒し、幅広い抗菌活性を示します。
INTRODUCTION: Lactoperoxidase (LPO) is a member of mammalian heme peroxidase family and is an enzyme of innate immune system. It possesses a covalently linked heme prosthetic group (a derivative of protoporphyrin IX) in its active site. LPO catalyzes the oxidation of halides and pseudohalides in the presence of hydrogen peroxide (H2O2) and shows a broad range of antimicrobial activity.
方法:
本研究では、LPOの強力な阻害剤として報告されているダプソンとプロポフォールという2つの薬剤を用いた。一方、ダプソンとプロポフォールのLPOに対する立体化学と結合様式は、これら2つの薬剤とLPOの結晶構造が一致していないため、未だに明らかにされていません。このギャップを埋めるために、私たちは分子ドッキングと分子動力学（MD）シミュレーションを用いて、ダプソンおよびプロポフォールとの複合体形態のLPOのネイティブ形態および複合体の研究を行いました。
METHODS: In this study, we have used two pharmaceutically important drug molecules, namely dapsone and propofol, which are earlier reported as potent inhibitors of LPO. Whereas the stereochemistry and mode of binding of dapsone and propofol to LPO is still not known because of the lack of the crystal structure of LPO with these two drugs. In order to fill this gap, we utilized molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation studies of LPO in native and complex forms with dapsone and propofol.
結果:
その結果、ダプソンでは-9.25 kcal/mol (Ki = 0.16 μM)、プロポフォールでは-7.05 kcal/mol (Ki = 6.79 μM)の結合自由エネルギー(ΔG)が観測された。Auto Dockプログラムの標準誤差は2.5kcal/molであり、分子ドッキングの結果だけでは結論が出なかった。
RESULTS: From the docking results, the estimated binding free energy (ΔG) of -9.25 kcal/mol (Ki = 0.16 μM) and -7.05 kcal/mol (Ki = 6.79 μM) was observed for dapsone, and propofol, respectively. The standard error of Auto Dock program is 2.5 kcal/mol; therefore, molecular docking results alone were inconclusive.
結論:
さらにドッキング結果を検証するために、未結合のLPO構造と2種類の薬物が結合したLPO構造を対象にMDシミュレーションを行ったところ、2種類の薬物が結合したLPO構造は、2種類の薬物が結合したLPO構造と結合していることがわかった。興味深いことに、MDシミュレーションの結果、LPO-Propofol複合体の構造安定性はLPO-Dapsone複合体よりも高いことが説明された。本研究で得られた結果は、阻害剤としてのLPOに対するダプソンとプロポフォールの結合様式と相互作用パターンを確立した。
CONCLUSION: To further validate the docking results, we performed MD simulation on unbound, and two drugs bounded LPO structures. Interestingly, MD simulations results explained that the structural stability of LPO-Propofol complex was higher than LPO-Dapsone complex. The results obtained from this study establish the mode of binding and interaction pattern of the dapsone and propofol to LPO as inhibitors.
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