Kv1.3はパーキンソン病における神経炎症と神経変性を調節している

Kv1.3 modulates neuroinflammation and neurodegeneration in Parkinson's disease.

• Souvarish Sarkar
• Hai M Nguyen
• Emir Malovic
• Jie Luo
• Monica Langley
• Bharathi N Palanisamy
• Neeraj Singh
• Sireesha Manne
• Matthew Neal
• Michelle Gabrielle
• Ahmed Abdalla
• Poojya Anantharam
• Dharmin Rokad
• Nikhil Panicker
• Vikrant Singh
• Muhammet Ay
• Adhithiya Charli
• Dilshan Harischandra
• Lee-Way Jin
• Huajun Jin
• Srikant Rangaraju
• Vellareddy Anantharam
• Heike Wulff
• Anumantha G Kanthasamy

抄録

パーキンソン病（PD）を含む神経変性疾患における微小グリアの持続的な活性化に寄与する主要な細胞標的の特性化と、これらの標的の最適な調節は、疾患の進行を食い止めるための潜在的な治療法を提供することができる。本研究では、神経変性疾患の一次ミクログリア培養および動物モデル、ならびにヒトPDの死後脳において、電圧依存性カリウムチャネルであるミクログリアKv1.3がα-シヌクレイン（αSynAgg）刺激に応答して転写アップレギュレーションされていることを明らかにしました。パッチクランプ電気生理学的研究により、観察されたKv1.3のアップレギュレーションがKv1.3チャネル活性の増加につながることが確認された。PDの危険因子であるキナーゼFynは、微小グリアKv1.3の転写アップレギュレーションと翻訳後修飾を調節していた。その結果、FynはKv1.3に直接結合し、そのチャネル活性を翻訳後修飾していることが明らかになった。さらに、我々は、Kv1.3-KO一次ミクログリアとKv1.3特異的低分子阻害剤PAP-1を使用して神経炎症反応を増強する際のKv1.3の機能的関連性を実証し、このように神経炎症におけるKv1.3の重要性を強調した。PAP-1の投与は、有意にPDの複数の動物モデルで神経変性と神経炎症を抑制した。以上の結果から、Fyn依存的なKv1.3チャネルの制御は、PDにおける神経炎症反応を促進する上で必須の役割を果たしており、Kv1.3はPDの潜在的な治療標的であることが明らかになった。

Characterization of the key cellular targets contributing to sustained microglial activation in neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease (PD), and optimal modulation of these targets can provide potential treatments to halt disease progression. Here, we demonstrated that microglial Kv1.3, a voltage-gated potassium channel, was transcriptionally upregulated in response to aggregated α-synuclein (αSynAgg) stimulation in primary microglial cultures and animal models of PD, as well as in postmortem human PD brains. Patch-clamp electrophysiological studies confirmed that the observed Kv1.3 upregulation translated to increased Kv1.3 channel activity. The kinase Fyn, a risk factor for PD, modulated transcriptional upregulation and posttranslational modification of microglial Kv1.3. Multiple state-of-the-art analyses, including Duolink proximity ligation assay imaging, revealed that Fyn directly bound to Kv1.3 and posttranslationally modified its channel activity. Furthermore, we demonstrated the functional relevance of Kv1.3 in augmenting the neuroinflammatory response by using Kv1.3-KO primary microglia and the Kv1.3-specific small-molecule inhibitor PAP-1, thus highlighting the importance of Kv1.3 in neuroinflammation. Administration of PAP-1 significantly inhibited neurodegeneration and neuroinflammation in multiple animal models of PD. Collectively, our results imply that Fyn-dependent regulation of Kv1.3 channels plays an obligatory role in accentuating the neuroinflammatory response in PD and identify Kv1.3 as a potential therapeutic target for PD.