デュシェンヌ型筋ジストロフィーの診断から治療まで

From diagnosis to therapy in Duchenne muscular dystrophy.

• Arran Babbs
• Maria Chatzopoulou
• Ben Edwards
• Sarah E Squire
• Isabel V L Wilkinson
• Graham M Wynne
• Angela J Russell
• Kay E Davies

抄録

遺伝性筋疾患の診断と治療のための遺伝的アプローチは近年急速に進歩している。この進歩の多くはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の治療にも見られます。ジストロフィンは421kDのタンパク質であり、筋膜のジストロフィン関連タンパク質複合体（DAPC）を介してF-アクチンを細胞外マトリックスに連結している。ジストロフィンが存在しない場合、DAPCは失われ、筋膜は収縮による傷害を受けやすくなる。1986年にDMDの原因となる遺伝子が同定されたことで、診断が改善され、変異のホットスポットが特定されました。現在、有効な治療法はない。しかしながら、停止コドンのリードスルー、エクソンスキップ、ジストロフィンミニ遺伝子の送達、ジストロフィン関連タンパク質であるユートロフィンの発現調節など、前臨床段階または臨床試験段階で有望な遺伝子治療アプローチがいくつか存在している。大幅な進歩にもかかわらず、横隔膜や心臓を含むすべての筋肉を十分に高いレベルで標的にするという問題は、依然として課題である。また、どのような治療法も免疫反応を考慮する必要があり、一部の治療法は変異特異的であるため、患者のサブグループに限定されている。この短いレビューでは、特にクリニックで行われている遺伝子戦略に焦点を当てて、DMD治療の現状を要約している。

Genetic approaches for the diagnosis and treatment of inherited muscle diseases have advanced rapidly in recent years. Many of the advances have occurred in the treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD), a muscle wasting disease where affected boys are typically wheelchair bound by age 12 years and generally die in their twenties from respiratory failure or cardiomyopathy. Dystrophin is a 421 kD protein which links F-actin to the extracellular matrix via the dystrophin-associated protein complex (DAPC) at the muscle membrane. In the absence of dystrophin, the DAPC is lost, making the muscle membrane more susceptible to contraction-induced injury. The identification of the gene causing DMD in 1986 resulted in improved diagnosis of the disease and the identification of hotspots for mutation. There is currently no effective treatment. However, there are several promising genetic therapeutic approaches at the preclinical stage or in clinical trials including read-through of stop codons, exon skipping, delivery of dystrophin minigenes and the modulation of expression of the dystrophin related protein, utrophin. In spite of significant progress, the problem of targeting all muscles, including diaphragm and heart at sufficiently high levels, remains a challenge. Any therapy also needs to consider the immune response and some treatments are mutation specific and therefore limited to a subgroup of patients. This short review provides a summary of the current status of DMD therapy with a particular focus on those genetic strategies that have been taken to the clinic.

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