SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼに対するFDA承認の抗ウイルス剤、抗生物質、駆虫剤、抗酸化剤、細胞保護剤の再利用

Repurposing of FDA-approved antivirals, antibiotics, anthelmintics, antioxidants, and cell protectives against SARS-CoV-2 papain-like protease.

• Mahmoud Kandeel
• Alaa H M Abdelrahman
• Kentaro Oh-Hashi
• Abdelazim Ibrahim
• Katharigatta N Venugopala
• Mohamed A Morsy
• Mahmoud A A Ibrahim

抄録

SARS-CoV-2またはコロナウイルス病19（COVID-19）は、急速に拡大し、感染力が強く、時には致命的な疾患であり、創薬とワクチン開発が非常に重要な課題となっています。SARS-CoV-2のパパイン様プロテアーゼ（PL）を使用して、1697種類のFDA承認済みの臨床薬を実質的にスクリーニングした。SARS-CoV-2のPLと強く結合すると予想された上位の結果の中には、3つの細胞保護剤および抗酸化剤（NAD+、ケルシトリン、オキシグルテート）、3つの抗ウイルス剤（リトナビル、モロキシジン、ザナミビル）、2つの抗菌剤（ドリペネム、スルファグアニジン）が含まれていました。2 種類の抗がん剤、3 種類のベンズイミダゾール系駆虫剤、1 種類の制酸剤（ファモチジン）、3 種類の降圧性 ACE 受容体拮抗剤（カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、およびその他の全身または局所に作用する雑多な薬剤が含まれていた。これらの薬剤の結合パターンは、以前に同定されたSARSのCoV PL阻害剤である6-メルカプトプリン（6-MP）よりも優れており、これらの薬剤をCOVID-19の治療に再利用できる可能性が示唆された。薬物再利用の目的は、薬物動態、毒性、前臨床試験の長いフェーズを回避して、安全で承認された薬剤を迅速に再配置することである。推定ドッキングスコアが最も高く、良好な薬物動態を示す10種類の薬剤を、分子動力学（MD）シミュレーションに続いて、分子力学/一般化ボルン表面積（MM/GBSA）結合エネルギー計算を行った。フェンホルミン，ケルセチン及びリトナビルは，50nsのMDシミュレーションでCOVID-19 PLとの結合親和性を示し，結合エネルギー値はそれぞれ-56.6，-40.9及び-37.6kcal/molであった。エネルギーおよび構造解析により、フェノホルミンはケルセチンおよびリトナビルよりも安定であることが示された。本論文に記載されている薬剤のリストは、COVID-19患者における臨床応用のための入門的なものであり、さらなる抗ウイルス研究のための指針となるものである。

SARS-CoV-2 or Coronavirus disease 19 (COVID-19) is a rapidly spreading, highly contagious, and sometimes fatal disease for which drug discovery and vaccine development are critical. SARS-CoV-2 papain-like protease (PL) was used to virtually screen 1697 clinical FDA-approved drugs. Among the top results expected to bind with SARS-CoV-2 PL strongly were three cell protectives and antioxidants (NAD+, quercitrin, and oxiglutatione), three antivirals (ritonavir, moroxydine, and zanamivir), two antimicrobials (doripenem and sulfaguanidine), two anticancer drugs, three benzimidazole anthelmintics, one antacid (famotidine), three anti-hypertensive ACE receptor blockers (candesartan, losartan, and valsartan) and other miscellaneous systemically or topically acting drugs. The binding patterns of these drugs were superior to the previously identified SARS CoV PL inhibitor, 6-mercaptopurine (6-MP), suggesting a potential for repurposing these drugs to treat COVID-19. The objective of drug repurposing is the rapid relocation of safe and approved drugs by bypassing the lengthy pharmacokinetic, toxicity, and preclinical phases. The ten drugs with the highest estimated docking scores with favorable pharmacokinetics were subjected to molecular dynamics (MD) simulations followed by molecular mechanics/generalized Born surface area (MM/GBSA) binding energy calculations. Phenformin, quercetin, and ritonavir all demonstrated prospective binding affinities for COVID-19 PL over 50 ns MD simulations, with binding energy values of -56.6, -40.9, and -37.6 kcal/mol, respectively. Energetic and structural analyses showed phenformin was more stable than quercetin and ritonavir. The list of the drugs provided herein constitutes a primer for clinical application in COVID-19 patients and guidance for further antiviral studies.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.