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デュシェンヌ型筋ジストロフィーの改善に関連した世代を超えたエピジェネティックな調節
Trans-generational epigenetic regulation associated with the amelioration of Duchenne Muscular Dystrophy.
PMID: 32596946 DOI: 10.15252/emmm.202012063.
抄録
エクソンスキップは、多くのデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）変異の治療に有効な戦略である。いくつかのDMD症例で観察された自然なエクソンスキップは、新規な治療ツールの同定に役立つ可能性がある。ここでは、エクソンスキップとジストロフィンレスキューをもたらすスプライシング因子(Celf2a)の欠如が、母性遺伝による世代を超えたエピジェネティックサイレンシングに起因するDMD研究症例を示す。我々は、研究ケースと彼の母親は、その存在がCelf2aコーディング領域のサイレンシングと相関する抑圧的なロングノンコーディングRNA、DUXAP8を発現していることを発見した。また、DUXAP8の発現は細胞のリプログラミングによって失われ、iPSCを筋芽細胞に誘導すると、Celf2aの発現はエクソンスキップの損失とジストロフィン合成の損失につながる回復することを示しています。最後に、CRISPR/Cas9によるスプライシング因子Celf2aの不活化は、他のDMD背景における病理学的状態を改善することが証明され、Celf2aのアブレーションまたは不活化がデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための新しい治療法であることを証明しました。
Exon skipping is an effective strategy for the treatment of many Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) mutations. Natural exon skipping observed in several DMD cases can help in identifying novel therapeutic tools. Here, we show a DMD study case where the lack of a splicing factor (Celf2a), which results in exon skipping and dystrophin rescue, is due to a maternally inherited trans-generational epigenetic silencing. We found that the study case and his mother express a repressive long non-coding RNA, DUXAP8, whose presence correlates with silencing of the Celf2a coding region. We also demonstrate that DUXAP8 expression is lost upon cell reprogramming and that, upon induction of iPSCs into myoblasts, Celf2a expression is recovered leading to the loss of exon skipping and loss of dystrophin synthesis. Finally, CRISPR/Cas9 inactivation of the splicing factor Celf2a was proven to ameliorate the pathological state in other DMD backgrounds establishing Celf2a ablation or inactivation as a novel therapeutic approach for the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy.
© 2020 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license.