NAMPTとBMAL1は、視床下部神経細胞におけるパルミチン酸介在性神経炎症の誘導に独立して関与している

NAMPT and BMAL1 Are Independently Involved in the Palmitate-Mediated Induction of Neuroinflammation in Hypothalamic Neurons.

• Andy Tran
• Wenyuan He
• Nan Jiang
• Jim T C Chen
• Denise D Belsham

抄録

肥満は、2型糖尿病、心血管疾患、および癌を含む複数の合併症に個人を素因とする著名な代謝性疾患である。脂肪酸の循環レベルの上昇は、視床下部を標的にして、一部では、肥満の開発に貢献しています。最も豊富な循環飽和脂肪酸であるパルミチン酸は、NAMPTと概日時計タンパク質の調節を阻害するだけでなく、神経炎症を誘発することが実証されています。これらの影響は、最終的に摂食行動とエネルギーの恒常性を調節する視床下部の障害につながる。NAMPTはNAD+サルベージ経路の律速酵素であり、その発現は概日時計の制御下にある。NAMPT から産生される NAD+ は概日時計を調節することができ、概日時計と代謝経路の間の双方向の相互作用を実証している。NPY/AgRP を発現する mHypoE-46 ニューロン、および新規の mHypoA-BMAL1-WT/F 細胞株と mHypoA-BMAL1-KO/F 細胞株を用いて、パルミチン酸を介した神経炎症の誘導において、NAMPT と概日時計タンパク質 BMAL1 との間に相互作用があるかどうかを調べた。その結果、パルミチン酸が炎症性遺伝子を変化させ、κκα，κα，．このように、パルミチンは神経炎症を誘発する遺伝子であるBMAL1とは独立しており、その基底レベルはリズミカルな発現を示さないようであった。パルミチン酸による BMAL1 の発現低下は NAMPT とは独立していたが、NAMPT と BMAL1 の発現低下は NAMPT と BMAL1 の発現低下とは無関係であった。しかし、NAMPT と BMAL1 は共にκαの制御に関与しており、NAMPT 阻害により基底レベルのκとκαが抑制され、パルミチン酸介在性のκとκαの増加が正常化されたことから、BMAL1 はκαの制御に関与していた。また、BMAL1 欠失は基底κを抑制したが、基底κは増加した。このように、NAMPTとBMAL1は視床下部ニューロンの転写レベルでは相互作用しないが、炎症性遺伝子の発現には独立して関与していると結論づけた。

Obesity is a prominent metabolic disease that predisposes individuals to multiple comorbidities, including type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases, and cancer. Elevated circulating levels of fatty acids contribute to the development of obesity, in part, by targeting the hypothalamus. Palmitate, the most abundant circulating saturated fatty acid, has been demonstrated to dysregulate NAMPT and circadian clock proteins, as well as induce neuroinflammation. These effects ultimately result in hypothalamic dysregulation of feeding behavior and energy homeostasis. NAMPT is the rate-limiting enzyme of the NAD+ salvage pathway and its expression is under the control of the circadian clock. NAD+ produced from NAMPT can modulate the circadian clock, demonstrating bidirectional interactions between circadian and metabolic pathways. Using NPY/AgRP-expressing mHypoE-46 neurons as well as the novel mHypoA-BMAL1-WT/F and mHypoA-BMAL1-KO/F cell lines, we studied whether there were any interactions between NAMPT and the core circadian clock protein BMAL1 in the palmitate-mediated induction of neuroinflammation. We report that palmitate altered and the inflammatory genes κκα, and . Contrary to studies performed with peripheral tissues, the palmitate-mediated induction in was independent of BMAL1, and basal levels did not appear to exhibit rhythmic expression. Palmitate-induced downregulation of and was independent of NAMPT. However, NAMPT and BMAL1 were both involved in the regulation of κκα, and , as NAMPT inhibition resulted in the repression of basal κ and κα and normalized palmitate-mediated increases in , and . On the other hand, BMAL1 deletion repressed basal κ, but increased basal . We conclude that NAMPT and BMAL1 do not interact at the transcriptional level in hypothalamic neurons, but are independently involved in the expression of inflammatory genes.

Copyright © 2020 Tran, He, Jiang, Chen and Belsham.