低用量の一酸化窒素合成酵素阻害薬L-NAMEをラットに投与すると，持続的な血液量の増加と塩化ナトリウムコトランスポーター活性に伴う塩分感受性が誘導される．

Low dose L-NAME induces salt sensitivity associated with sustained increased blood volume and sodium-chloride cotransporter activity in rodents.

• Conghui Wang
• Fumiko Kawakami-Mori
• Lei Kang
• Nobuhiro Ayuzawa
• Sayoko Ogura
• Suang Suang Koid
• Latapati Reheman
• Alimila Yeerbolati
• Beibei Liu
• Yutaka Yatomi
• Xiangmei Chen
• Toshiro Fujita
• Tatsuo Shimosawa

抄録

塩分過敏症の原因を明らかにするために、血圧上昇や腎線維化を引き起こさない一酸化窒素合成酵素阻害剤L-NAMEを低用量でラットに投与した。高塩分食により、L-NAMEを投与した動物と投与していない動物の両方で、最初の24時間は循環血液量が増加した。その後、血液量の増加はL-NAME処理ラットでのみ持続した。血圧はL-NAME処理群では高塩食暴露開始時から高かった。塩分負荷の最初の24時間以内に、L-NAME処理した動物は血管拡張を示さず、血液量の増加に応じて高い全身血管抵抗を維持した。高塩食を4週間続けた後、L-NAME処理群では血圧-帰化曲線の傾きが鈍化した。この変化はリン酸化塩化ナトリウムコトランスポーター（NCC）の増加と並行して観察された。一方、高塩分食を与えたNCC欠損マウスでは血圧の変化は観察されなかった。さらに、L-NAMEによって誘導されたNCCの活性化は、マウスの遠位側 convoluted tubuleの細胞で直接的に示された。血管拡張剤であるニトロプルシドナトリウムは、リン酸化されたNCCの発現をダウンレギュレートした。また、リン酸化NCCに対するL-NAMEの効果は、SPAK阻害剤STOCK2S-26016とスーパーオキシドジスムターゼ模倣薬TEMPOの両方によって阻害され、塩分誘発性高血圧を抑制した。これらの結果は、正常血圧の低いげっ歯類における塩分過敏症の発症は血管系の低反応性に起因する可能性があり、低用量のL-NAMEモデルでは血圧を維持することが不適切なNCC活性のために循環量が多くなる可能性があることを示唆している。このように、健康なげっ歯類においては、一酸化窒素の産生がわずかに障害されても、塩分感受性の調節に重要な役割を果たしている可能性がある。

To investigate the cause of salt sensitivity in a normotensive animal model, we treated rats with a low-dose of the nitric oxide synthase inhibitor, L-NAME, that does not elevate blood pressure per se or induce kidney fibrosis. A high salt diet increased the circulating blood volume both in L-NAME-treated and nontreated animals for the first 24 hours. Thereafter, the blood volume increase persisted only in the L-NAME-treated rats. Blood pressure was higher in the L-NAME-treated group from the start of high salt diet exposure. Within the first 24 hours of salt loading, the L-NAME treated animals failed to show vasodilation and maintained high systemic vascular resistance in response to blood volume expansion. After four weeks on the high salt diet, the slope of the pressure-natriuresis curve was blunted in the L-NAME-treated group. An increase in natriuresis was observed after treatment with hydrochlorothiazide, but not amiloride, a change observed in parallel with increased phosphorylated sodium-chloride cotransporter (NCC). In contrast, a change in blood pressure was not observed in L-NAME-treated NCC-deficient mice fed a high salt diet. Moreover, direct L-NAME-induced NCC activation was demonstrated in cells of the mouse distal convoluted tubule. The vasodilatator, sodium nitroprusside, downregulated phosphorylated NCC expression. The effect of L-NAME on phosphorylated NCC was blocked by both the SPAK inhibitor STOCK2S-26016 and the superoxide dismutase mimetic TEMPO which also attenuated salt-induced hypertension. These results suggest that the initiation of salt sensitivity in normotensive rodents could be due to hyporeactivity of the vasculature and that maintaining blood pressure could result in a high circulating volume due to inappropriate NCC activity in the low-dose L-NAME model. Thus, even slightly impaired nitric oxide production may be important in salt sensitivity regulation in healthy rodents.

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