キャリアトランスロカーゼの構造組織におけるTIM22の保存領域の役割

Role of conserved regions of Tim22 in the structural organization of the carrier translocase.

• Abhishek Kumar
• Srujan Kumar Matta
• Patrick D'Silva

抄録

ミトコンドリアの生合成には、外膜と内膜に存在するタンパク質専用の機械を介して、様々なタンパク質を効率的にミトコンドリアの小区画に分類する必要があります。その中でも、TIM22複合体は、複雑な膜タンパク質の内膜への統合を可能にしています。TIM22は複合体の中核を形成しているが、サブユニットのチャネルへのダイナミックなリクルートは未だ謎に包まれている。本研究では、Tim22のIMSとTM4領域が、Tim54、Tim18、Sdh3などの膜埋め込みサブユニットとの相互作用に必須であることを初めて明らかにし、Tim22トランスロカーゼの機能構造を維持していることを明らかにしました。一方、Tim22のTM1、TM2領域はTim18との相互作用に重要であり、TM3はSdh3との相互作用に排他的に必要である。さらに、TIM22複合体のアセンブリの障害は、そのトランスロカーゼ活性、ミトコンドリアネットワーク、ミトコンドリアDNAを欠いた細胞の生存能力に影響を与えます。全体として、我々の知見は、TIM22複合体とミトコンドリアの完全性の維持に重要なTIM22の保存領域の重要性を強調する説得力のある証拠を提供する。

Mitochondrial biogenesis requires efficient sorting of various proteins into different mitochondrial sub-compartments mediated by dedicated protein machinery present in the outer and inner membrane. Among them, the TIM22 complex enables the integration of complex membrane proteins with internal targeting signals into the inner membrane. Although the Tim22 forms the core of the complex, the dynamic recruitment of subunits to the channel is still enigmatic. The present study first-time highlights that IMS and TM4 regions of Tim22 are critically required for the interaction of the membrane-embedded subunits including, Tim54, Tim18, and Sdh3, thereby maintain the functional architecture of TIM22 translocase. On the other hand, TM1 and TM2 regions of Tim22 are important for the Tim18 association, while TM3 is exclusively required for the Sdh3 interaction. Moreover, the impairment in TIM22 complex assembly influences its translocase activity, mitochondrial network, and the viability of cells lacking mitochondrial DNA. Overall our findings provide compelling evidence to highlight the significance of conserved regions of Tim22 that are important for the maintenance of the TIM22 complex and mitochondrial integrity.

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