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糖脂質ペプチドワクチン接種は、肝臓レジデントメモリーCD8 T細胞を誘導し、げっ歯類のマラリアから保護する
Glycolipid-peptide vaccination induces liver-resident memory CD8 T cells that protect against rodent malaria.
PMID: 32591409 DOI: 10.1126/sciimmunol.aaz8035.
抄録
肝臓常駐記憶CD8 T細胞（T細胞）は、肝臓ステージに感染した細胞を殺してマラリアを予防することができるが、この重要な免疫集団を生成するための単純なワクチンは不足している。ここでは、肝臓T細胞を効率的に誘導するために設計された完全合成の自己消化性糖脂質-ペプチド複合体ワクチンの開発を報告する。生体内で切断されると、糖脂質-ペプチドコンジュゲートワクチンは、MHC I制限ペプチドエピトープ（-特異的CD8 T細胞を刺激するために）とアジュバント成分、NKT細胞アゴニストα-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）を放出します。このワクチンをマウスに単回投与すると、肝T細胞の標準的なマーカー（CD69、CXCR6、およびCD101）を発現する肝内マラリア特異的CD8 T細胞がかなりの数で誘導され、これらの細胞はワクチンを増量することでさらに増加することができた。我々は、プロテアソーム切断配列やエピトープフランキング配列の追加などのペプチドの改変、またはペプチドを糖脂質に結合させるための代替的なコンジュゲーション法の使用は、肝T細胞の生成を改善し、1回の投与後にスポロゾイトチャレンジに対するC57BL/6マウスの無菌保護を誘導することができるワクチンの開発につながったことを示しています。さらに、このワクチンは長寿命（半減期は～425日）の内因性肝T細胞を誘導し、200日目まで90％以上の無菌防御を維持することができました。これらの知見は、肝ステージマラリアや他の様々な肝原性感染症を効果的に制御するために、大量の肝T細胞を生成するための理想的な合成ワクチンのプラットフォームを記述しています。
Liver resident-memory CD8 T cells (T cells) can kill liver-stage -infected cells and prevent malaria, but simple vaccines for generating this important immune population are lacking. Here, we report the development of a fully synthetic self-adjuvanting glycolipid-peptide conjugate vaccine designed to efficiently induce liver T cells. Upon cleavage in vivo, the glycolipid-peptide conjugate vaccine releases an MHC I-restricted peptide epitope (to stimulate -specific CD8 T cells) and an adjuvant component, the NKT cell agonist α-galactosylceramide (α-GalCer). A single dose of this vaccine in mice induced substantial numbers of intrahepatic malaria-specific CD8 T cells expressing canonical markers of liver T cells (CD69, CXCR6, and CD101), and these cells could be further increased in number upon vaccine boosting. We show that modifications to the peptide, such as addition of proteasomal-cleavage sequences or epitope-flanking sequences, or the use of alternative conjugation methods to link the peptide to the glycolipid improved liver T cell generation and led to the development of a vaccine able to induce sterile protection in C57BL/6 mice against sporozoite challenge after a single dose. Furthermore, this vaccine induced endogenous liver T cells that were long-lived (half-life of ~425 days) and were able to maintain >90% sterile protection to day 200. Our findings describe an ideal synthetic vaccine platform for generating large numbers of liver T cells for effective control of liver-stage malaria and, potentially, a variety of other hepatotropic infections.
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