サイクリン依存性キナーゼ阻害を介した関節リウマチ滑膜線維芽細胞の標的化。早期臨床試験。

Targeting the rheumatoid arthritis synovial fibroblast via cyclin dependent kinase inhibition: An early phase trial.

• Stefan Siebert
• Arthur G Pratt
• Deborah D Stocken
• Miranda Morton
• Amy Cranston
• Michael Cole
• Sheelagh Frame
• Christopher D Buckley
• Wan-Fai Ng
• Andrew Filer
• Iain B McInnes
• John D Isaacs

抄録

序論:

標的生物学的治療法は、異なる作用機序にもかかわらず、関節リウマチにおいて同様の効果を示している。これらの治療法はまた、臨床試験で寛解を達成した患者の10％から20％の患者に天井効果を示している。これらの治療法のどれも、滑膜炎を促進し維持する滑膜線維芽細胞を標的としていない。Seliciclib（R-roscovitine）は、経口で入手可能なサイクリン依存性キナーゼ阻害薬であり、線維芽細胞の増殖を抑制し、前臨床の関節炎モデルにおいて有効である。本研究では、生物学的療法との併用によるセリクリブの毒性と予備的な有効性を明らかにし、関節リウマチの補助療法としての可能性を示唆することを目的としています。

INTRODUCTION: Targeted biologic therapies demonstrate similar efficacies in rheumatoid arthritis despite distinct mechanisms of action. They also exhibit a ceiling effect, with 10% to 20% of patients achieving remission in clinical trials. None of these therapies target synovial fibroblasts, which drive and maintain synovitis. Seliciclib (R-roscovitine) is an orally available cyclin-dependent kinase inhibitor that suppresses fibroblast proliferation, and is efficacious in preclinical arthritis models. We aim to determine the toxicity and preliminary efficacy of seliciclib in combination with biologic therapies, to inform its potential as an adjunctive therapy in rheumatoid arthritis.

方法と分析:

TRAFICは、生物学的治療を受けている中等度から重度の関節リウマチ患者を対象に、セリクリブの安全性、忍容性、有効性を検討する非商業的、多施設共同、ローリングフェーズIb/IIa試験です。参加者全員にセリシクリブが投与され、対照群はない。第1部（第Ib相）の主な目的は、4週間の投与におけるセリクリブの最大許容用量と安全性を決定することである。第1部では、目標用量制限毒性確率35％に基づく制限付き1ステージベイズ継続再評価法を採用しています。第2部（第IIa相）は、セリクリブの潜在的な有効性を評価するもので、第1部で推奨された最大許容用量を用いたFleming-A'Hernデザインに基づいた単腕1ステージの早期臨床試験として設計されています。治療12週間後の一次奏効アウトカムは、臨床、組織学的、磁気共鳴イメージングのスコアを複合したものである。副次的転帰として、有害事象、薬力学的および薬物動態学的パラメータ、自己抗体、疲労などが挙げられます。

METHODS AND ANALYSIS: TRAFIC is a non-commercial, multi-center, rolling phase Ib/IIa trial investigating the safety, tolerability, and efficacy of seliciclib in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis receiving biologic therapies. All participants receive seliciclib with no control arm. The primary objective of part 1 (phase Ib) is to determine the maximum tolerated dose and safety of seliciclib over 4 weeks of dosing. Part 1 uses a restricted 1-stage Bayesian continual reassessment method based on a target dose-limiting toxicity probability of 35%. Part 2 (phase IIa) assesses the potential efficacy of seliciclib, and is designed as a single arm, single stage early phase trial based on a Fleming-A'Hern design using the maximum tolerated dose recommended from part 1. The primary response outcome after 12 weeks of therapy is a composite of clinical, histological and magnetic resonance imaging scores. Secondary outcomes include adverse events, pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters, autoantibodies, and fatigue.

倫理と発信:

ETHICS AND DISSEMINATION: The study has been reviewed and approved by the North East - Tyne & Wear South Research Ethics Committee (reference 14/NE/1075) and the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), United Kingdom. Results will be disseminated through publication in relevant peer-reviewed journals and presentation at national and international conferences.

トライアル登録:

ISRCTN、ISRCTN36667085。2014年9月26日登録、http://www.isrctn.com/ISRCTN36667085Current プロトコルバージョン。プロトコルバージョン11.0（2019年3月21日）。

TRIALS REGISTRATION: ISRCTN, ISRCTN36667085. Registered on September 26, 2014; http://www.isrctn.com/ISRCTN36667085Current protocol version: Protocol version 11.0 (March 21, 2019).