インターロイキン-18と細胞障害は、独立した相乗的な原因であり、マウスウイルス誘発性高炎症の原因である

Interleukin-18 and cytotoxic impairment are independent and synergistic causes of murine virus-induced hyperinflammation.

• Paul Tsoukas
• Emily Rapp
• Lauren Van Der Kraak
• Eric S Weiss
• Vinh Dang
• Corinne Schneider
• Edwin Klein
• Jennifer Picarsic
• Rosalba Salcedo
• Charles Andrew Stewart
• Scott Canna

抄録

血球貪食性リンパ組織球症（HLH）およびマクロファージ活性化症候群（MAS）は、それぞれ基礎となる血液疾患およびリウマチ性疾患と関連した生命を脅かす高炎症性症候群である。家族性HLHは、遺伝的な細胞障害と関連しており、それによって過剰な抗原提示につながります。血清インターロイキン（IL）-18の極端な上昇はMAS患者において特異的に観察されており、治療標的として有望視されているが、IL-18がどのようにして炎症亢進を促進するのかは不明である。アジュバント誘発MASモデルでは、過剰なIL-18は免疫病理を促進したが、ペルフォリン欠損症はその効果を示さなかった。ウイルス誘導免疫病理学に対する過剰IL-18の効果を決定するために、我々は、IL18トランスジェニック（Il18tg）マウスをリンパ球性絨毛膜炎ウイルス（LCMV、アームストロング）に感染させた。LCMV感染は野生型（WT）マウスでは自己限局的であるが、Prf1-/-マウスではウイルス感染が長期化し、致死的なHLHを発症する。LCMV感染したIl18トランスジェニック（Il18tg）マウスは、死亡率は低いものの、Prf1-/-マウスに匹敵する悪液質および高炎症を発症した。Prf1-/-マウスと同様に、免疫病理学的にはCD8枯渇またはインターフェロン-γ（IFNg）遮断によって大部分が救われた。Prf1-/-マウスとは異なり、正常な標的細胞の死滅とウイルスRNAと抗原の正常なクリアランスを示した。過剰なIL-18は細胞毒性を損なうのではなく、Tリンパ球に作用して炎症反応を増幅させた。驚くべきことに、ペルフォリン欠損症とトランスジェニックIL-18産生の組み合わせは、CD8 T細胞の拡大によって特異的に特徴づけられた自発的な炎症亢進を引き起こし、IFNg遮断によって改善された。IL18tg;Prf1欠損マウスでさえも高炎症性の特徴を示した。このように、過剰なIL-18は、細胞障害とは異なる、また細胞障害との相乗的な自己炎症メカニズムを介して高炎症を促進する。これらのデータは、IL-18が生命を脅かす自然および適応性の高炎症の強力で独立した、修正可能な駆動因子であることを証明し、IL-18が駆動する高炎症のサブクラスの理論的根拠を支持するものである。

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) and Macrophage Activation Syndrome (MAS) are life-threatening hyperinflammatory syndromes typically associated with underlying hematologic and rheumatic diseases, respectively. Familial HLH is associated with genetic cytotoxic impairment, and thereby to excessive antigen presentation. Extreme elevation of serum Interleukin (IL)-18 has been observed specifically in patients with MAS, making it a promising therapeutic target, but how IL-18 promotes hyperinflammation remains unknown. In an adjuvant-induced MAS model, excess IL-18 promoted immunopathology whereas perforin-deficiency had no effect. To determine the effects of excess IL-18 on virus-induced immunopathology, we infected Il18-transgenic (Il18tg) mice with Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV, Armstrong). LCMV infection is self-limited in wild-type (WT) mice, but Prf1-/- mice develop prolonged viremia and fatal HLH. LCMV-infected Il18-transgenic (Il18tg) mice developed cachexia and hyperinflammation comparable to Prf1-/- mice, albeit with minimal mortality. Like Prf1-/- mice, immunopathology was largely rescued by CD8 depletion or Interferon-gamma (IFNg) blockade. Unlike Prf1-/- mice, they showed normal target cell killing and normal clearance of viral RNA and antigens. Rather than impairing cytotoxicity, excess IL-18 acted on T lymphocytes to amplify their inflammatory responses. Surprisingly, combined perforin-deficiency and transgenic IL-18 production caused spontaneous hyperinflammation specifically characterized by CD8 T-cell expansion and improved by IFNg blockade. Even Il18tg;Prf1-haplosufficient mice demonstrated hyperinflammatory features. Thus, excess IL-18 promotes hyperinflammation via an autoinflammatory mechanism distinct from, and synergistic with, cytotoxic impairment. These data establish IL-18 as a potent, independent, and modifiable driver of life-threatening innate and adaptive hyperinflammation, and support the rationale for an IL-18-driven subclass of hyperinflammation.

Copyright © 2020 American Society of Hematology.