アルコール依存症の神経免疫学におけるTOLL様受容体の関与

[Involvement of TOLL-like receptors in the neuroimmunology of alcoholism].

• M I Airapetov
• S O Eresko
• A A Lebedev
• E R Bychkov
• P D Shabanov

抄録

アルコールの使用は、障害や早死の主要な危険因子の1つであり続けている世界的に社会的に重要な問題である。アルコール依存症の主な病理学的特徴の一つは、消費されたアルコールの量に対する認知制御の喪失である。長期間のアルコール摂取中に脳内で発生する神経免疫コミュニケーションの変化が、この病理学的特徴の発現の主なメカニズムの一つであることを示唆する証拠が増えてきている。エタノールの消費は、多くの種類のToll様受容体（TLR）を介した中枢神経系の神経免疫シグナル伝達の活性化と、それらの内因性アゴニスト（HMGB1タンパク質、S100タンパク質、熱ショックタンパク質、細胞外マトリックス破壊タンパク質）の放出をもたらす。TLRの活性化は、自然免疫系遺伝子、特に炎症性サイトカインの発現増加につながる細胞内分子カスケードを誘発し、その後、中枢神経系における持続的な神経炎症プロセスの発達を引き起こし、その結果、脳構造におけるニューロンおよびグリア細胞の大量死をもたらし、これは主に病的なアルコール渇望の発達と関連している。さらに、TLRのいくつかのサブタイプは、神経ペプチド受容体（コルチコリベリン、オレキシン、グレリン受容体）とヘテロ二量体を形成することが可能であり、他の機能的関係を有することもある。

Alcohol use is a global socially significant problem that remains one of the leading risk factors for disability and premature death. One of the main pathological characteristics of alcoholism is the loss of cognitive control over the amount of consumed alcohol. Growing body of evidence suggests that alterations of neuroimmune communication occurring in the brain during prolonged alcoholization are one of the main mechanisms responsible for the development of this pathology. Ethanol consumption leads to activation of neuroimmune signaling in the central nervous system through many types of Toll-like receptors (TLRs), as well as the release of their endogenous agonists (HMGB1 protein, S100 protein, heat shock proteins, extracellular matrix breakdown proteins). Activation of TLRs triggers intracellular molecular cascades leading to increased expression of the innate immune system genes, particularly proinflammatory cytokines, subsequently causing the development of a persistent neuroinflammatory process in the central nervous system, which results in massive death of neurons and glial cells in the brain structures, which are primarily associated with the development of a pathological craving for alcohol. In addition, some subtypes of TLRs are capable of forming heterodimers with neuropeptide receptors (corticoliberin, orexin, ghrelin receptors), and may also have other functional relationships.

アルコゴリズムは、世界的な問題を解決するために、世界的な問題を解決するために、シク族の人々の間で問題になっていることを示しています。Odnimim iz osnovnykh priznakov zabolevaniia iavliaetsia poteria kognitivnogo kontrolia nad kolichestvom upotrebliaemogo alkogolia。このように、新しい歴史的背景の中で、歴史的に重要なのは、歴史的に重要であると考えられていること、また、歴史的に重要であると考えられていることです。上述のように、新井免疫シグナルの活性化と津々浦々の新井信号は、津々浦々のNSNSポズレドストロボムのポドティポブトールポドブリンクレセプター（TLRs）と呼ばれています。TLRの活性化は、このような変化に対応するためには、そのような変化に対応していることが必要となります。玄人の象意による象意免疫システム、象意の投影、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則、象意の法則このように、TLR (TLR3, TLR4) sposobny obrazovyvat' geterodimery s retseptorami neropeptidov, tem samym, vozmozhno, vypolniaia i inye roli v TsNS, pomimo uchastiia v aktivatsii sistemy vrozhdennogo immunitetaが関与しています。

Alkogolizm predstavliaet global'nuiu sotsial'no-znachimuiu problemu, do sikh por ostavaias' odnoĭ iz vedushchikh prichin, privodiashchikh k invalidnosti i prezhdevremennoĭ smerti. Odnim iz osnovnykh priznakov zabolevaniia iavliaetsia poteria kognitivnogo kontrolia nad kolichestvom upotrebliaemogo alkogolia. Sredi mekhanizmov razvitiia étoĭ patologii v poslednee vremia vse bol'shee vnimanie issledovateleĭ privlekaiut izmeneniia neĭroimmunnykh mekhanizmov, voznikaiushchie v mozge pri dlitel'noĭ alkogolizatsii i pri ee otmene. Upotreblenie étanola privodit k aktivatsii neĭroimmunnoĭ signalizatsii v TsNS posredstvom mnogikh podtipov toll-podobnykh retseptorov (toll-like receptors, TLRs), a takzhe k vysvobozhdeniiu ikh éndogennykh agonistov (belok HMGB1, belok S100, belki teplovogo shoka, belki raspada vnekletochnogo matriksa). Aktivatsiia TLRs zapuskaet vnutrikletochnye molekuliarnye kaskady reaktsiĭ, privodiashchie k usileniiu ékspressii genov vrozhdennoĭ immunnoĭ sistemy, v chastnosti provospalitel'nykh tsitokinov, vyzyvaia vposledstvii razvitie stoĭkogo neĭrovospalitel'nogo protsessa v TsNS, kotoryĭ privodit k massovoĭ gibel' neĭronov i kletok neĭroglii v strukturakh golovnogo mozga, v pervuiu ochered' v tekh, kotorye i assotsiirovany s razvitiem patologicheskogo vlecheniia k alkogoliu. Krome togo, est' dannye o tom, chto nekotorye podtipy TLRs (TLR3, TLR4) sposobny obrazovyvat' geterodimery s retseptorami neĭropeptidov, tem samym, vozmozhno, vypolniaia i inye roli v TsNS, pomimo uchastiia v aktivatsii sistemy vrozhdennogo immuniteta.