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DPP-4阻害は、高インスリン血症マウスモデルにおいて、肝プロテインキナーゼCの発現を阻害することで、運動と同様に2型糖尿病の発症を抑制することが示唆された
DPP-4 inhibition resembles exercise in preventing type 2 diabetes development by inhibiting hepatic protein kinase C expression in a mouse model of hyperinsulinemia.
PMID: 32588693 PMCID: PMC7323281. DOI: 10.1177/0300060520934635.
抄録
目的:
2型糖尿病（T2DM）の早期指標である高インスリン血症（HINS）に対する介入は、T2DMリスクを有意に低下させる可能性がある。本研究では、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害が肝性ステアトーシスを改善することで、HINSのT2DMへの進行をどのように予防するかを明らかにすることを目的としている。
OBJECTIVE: Interventions for hyperinsulinemia (HINS), an early indicator of type 2 diabetes mellitus (T2DM), can significantly reduce the T2DM risk. This study aims to determine how dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibition prevents HINS progression to T2DM through ameliorating hepatic steatosis.
方法:
ＨＩＮＳモデルとしてＫＫａｙマウスを用い、運動を行ったり、ＤＰＰ-４阻害剤ＭＫ０６２６を投与したりした。肝ステアトーシスを調べ、肝臓ジアシルグリセロールレベルを決定した。ヒト肝細胞（ＬＯ２）をＭＫ０６２６で処理したか、またはＤＰＰ-４ ｓｉＲＮＡでトランスフェクトした。プロテインキナーゼＣεアイソフォーム（ＰＫＣε）およびＤＰＰ-４発現およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ-１）リン酸化を免疫組織化学およびウエスタンブロットを用いて評価した。
METHODS: KKay mice were used as a HINS model and they underwent exercise or received a DPP-4 inhibitor, MK0626. Hepatic steatosis was examined and liver diacylglycerol levels were determined. Human hepatic cells (LO2) were treated with MK0626 or transfected with DPP-4 siRNA. Protein kinase C ε isoform (PKCε) and DPP-4 expression and insulin receptor substrate 1 (IRS-1) phosphorylation were assessed using immunohistochemistry and western blot.
結果:
KKayマウスは生後7週齢でHINSを自然発症した。運動と同様にMK0626は肝性ステアトーシスを改善し、肝トリグリセリドとジアシルグリセロール含量を減少させた。運動とMK0626の両方とも、KKayマウスの肝臓において、ジアシルグリセロール誘導性PKCεの発現を抑制し、IRS-1のチロシンリン酸化によって示されるインスリンシグナル伝達を回復させた。さらに、DPP-4のサイレンシングまたはMK0626処理は、LO2細胞におけるPKCεの発現を減少させた。
RESULTS: KKay mice developed HINS spontaneously at 7 weeks of age. Similar to exercise, MK0626 ameliorated hepatic steatosis and reduced the liver triglyceride and diacylglycerol content. Both exercise and MK0626 suppressed diacylglycerol-induced PKCε expression and restored insulin signaling, which was shown by tyrosine phosphorylation of IRS-1, in the livers of KKay mice. Additionally, silencing DPP-4 or MK0626 treatment decreased PKCε expression in LO2 cells.
結論:
我々のデータは、DPP-4阻害は運動に似ており、HINSマウスモデルにおいて肝PKCεの発現を抑制することで、T2DMの発症を効果的に遅らせることを示している。
CONCLUSIONS: Our data demonstrate that DPP-4 inhibition resembles exercise and effectively delays T2DM onset by suppressing hepatic PKCε expression in the HINS mouse model.