レニン-アンジオテンシン阻害剤のACE2およびTMPRSS2発現に対する効果。COVID-19への洞察

Effects of Renin-Angiotensin Inhibition on ACE2 and TMPRSS2 Expression: Insights into COVID-19.

• Congqing Wu
• Dien Ye
• Adam E Mullick
• Zhenyu Li
• A H Jan Danser
• Alan Daugherty
• Hong S Lu

抄録

レニン-アンジオテンシン系の構成要素であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2の受容体である。レニン-アンジオテンシン阻害が ACE2 発現を制御しているかどうかを調べるために、エナラプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）またはロサルタン（AT1 受容体拮抗薬）のいずれかを雄性 C57BL/6J マウスに皮下投与し、2 週間投与した。その結果，エナラプリルとロサルタンのいずれも肺，回腸，腎臓，心臓におけるACE2 mRNAの発現量に変化は認められなかった．また、ウイルスの侵入は、膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）がSタンパク質のプライミングに関与していることが示唆された。TMPRSS2 mRNAは肺と回腸に多く、腎臓ではわずかであったが、心臓ではほとんど検出されなかった。TMPRSS2 mRNAの発現量は、エナラプリルとロサルタンのいずれの組織においても変化しなかった。次に、レニン-アンジオテンシン系の特異的基質であるアンジオテンシノーゲン（AGT）の枯渇が、ACE2とTMPRSS2のmRNA量を変化させるかどうかを調べた。AGTアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を雄性C57BL/6Jマウスに皮下注射し、3週間投与した。ACE2 mRNAの豊富さは4つの組織のいずれにおいても変化しなかったが、TMPRSS2 mRNAは肺で有意に減少した。我々のデータは、レニン-アンジオテンシン阻害はACE2を調節せず、したがってCOVID-19のリスクを増加させない可能性があることを支持するものである。

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), a component of the renin-angiotensin system, is a receptor for SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19. To determine whether the renin-angiotensin inhibition regulates ACE2 expression, either enalapril (an angiotensin-converting enzyme inhibitor) or losartan (an AT1 receptor blocker) was infused subcutaneously to male C57BL/6J mice for two weeks. Neither enalapril nor losartan changed abundance of ACE2 mRNA in lung, ileum, kidney, and heart. Viral entry also depends on transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) to prime the S protein. TMPRSS2 mRNA was abundant in lungs and ileum, modest in kidney, but barely detectable in heart. TMPRSS2 mRNA abundance was not altered by either enalapril or losartan in any of the 4 tissues. Next, we determined whether depletion of angiotensinogen (AGT), the unique substrate of the renin-angiotensin system, changes ACE2 and TMPRSS2 mRNA abundance. AGT antisense oligonucleotides (ASO) were injected subcutaneously to male C57BL/6J mice for 3 weeks. Abundance of ACE2 mRNA was unchanged in any of the 4 tissues, but TMPRSS2 mRNA was significantly decreased in lungs. Our data support that the renin-angiotensin inhibition does not regulate ACE2 and hence are not likely to increase risk for COVID-19.