NLRP3インフルマソームの多因子活性化。動脈硬化性心血管系のリスクと疾患への精密アプローチのための関連性

Multifactorial Activation of NLRP3 Inflammasome: Relevance for a Precision Approach to Atherosclerotic Cardiovascular Risk and Disease.

• Andrea Baragetti
• Alberico Luigi Catapano
• Paolo Magni

抄録

慢性的な低悪性度炎症は、NACHTロイシンリッチリピートおよびPYD含有（NLRP）3炎症酵素-インターロイキン（IL）-1β経路の特異的な活性化を介して、細胞内のコレステロール蓄積によって引き起こされ、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患（ASCVD）の発症に重要な貢献をしています。この病理学的文脈の中で、この複雑な経路は、不健康な栄養、腸内および口腔内微生物叢の変化、およびコレステロール自体の上昇などの多くの要因によって活性化されます。さらに、乾癬など、心血管疾患（CVD）リスクの上昇にも関連する自己炎症性疾患からの証拠は、NLRP3経路関連遺伝子（NLRP3自体、カスパーゼリクルートドメイン含有タンパク質（CARD）8、カスパーゼ-1、IL-1βなど）の変異が、一部の個人では、構成的な炎症促進パターンにつながる機能増加突然変異を運ぶ可能性を示唆している。実際、最近では、このような遺伝子に特定の一塩基多型（SNP）が存在すると、ASCVDの有病率が高くなることが報告されています。これらの観察結果に基づいて、これらのNLRP3関連SNPのキャリアを同定し、ゲノムスコアを作成することは、より良いCVDリスク予測に有用であり、もしかしたらNLRP3-IL-1β経路を標的とした個別化された治療アプローチのために有用である可能性があります。

Chronic low-grade inflammation, through the specific activation of the NACHT leucine-rich repeat- and PYD-containing (NLRP)3 inflammasome-interleukin (IL)-1β pathway, is an important contributor to the development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), being triggered by intracellular cholesterol accumulation within cells. Within this pathological context, this complex pathway is activated by a number of factors, such as unhealthy nutrition, altered gut and oral microbiota, and elevated cholesterol itself. Moreover, evidence from autoinflammatory diseases, like psoriasis and others, which are also associated with higher cardiovascular disease (CVD) risk, suggests that variants of NLRP3 pathway-related genes (like NLRP3 itself, caspase recruitment domain-containing protein (CARD)8, caspase-1 and IL-1β) may carry gain-of-function mutations leading, in some individuals, to a constitutive pro-inflammatory pattern. Indeed, some reports have recently associated the presence of specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) on such genes with greater ASCVD prevalence. Based on these observations, a potential effective strategy in this context may be the identification of carriers of these NLRP3-related SNPs, to generate a genomic score, potentially useful for a better CVD risk prediction, and, possibly, for personalized therapeutic approaches targeted to the NLRP3-IL-1β pathway.