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ビスホスホネートを用いた骨への抗癌剤の標的化
Targeting anti-cancer agents to bone using bisphosphonates.
PMID: 32585321 DOI: 10.1016/j.bone.2020.115492.
抄録
骨格は、多数の原発性および転移性の固形悪性腫瘍および造血器悪性腫瘍の影響を受けており、これらの腫瘍は、骨溶解または骨硬化の局所部位を引き起こし、影響を受けた患者の骨を弱らせ、骨折のリスクを増加させる可能性がある。化学療法薬は、骨の一部の腫瘍を除去したり、腫瘍の体積および骨格関連イベントを減少させることができるが、非標的臓器への副作用により、患者に投与できる薬剤の量が大幅に制限されることがある。このような状況では、骨の腫瘍部位に治療用薬物濃度を送達することは不可能であるかもしれない。この課題にアプローチするための１つの魅力的なメカニズムは、薬剤をビスホスホネートに共役させることであり、これにより、薬剤を骨に標的化して、疾患部位で放出することができるようにすることができる。これを行うために1990年代以降、複数の試みが行われてきたが、成功の程度は限られていた。ここでは、骨粗鬆症、転移性骨疾患、多発性骨髄腫、骨肉腫などの骨格に影響を及ぼす疾患を治療するために、FDA承認薬やその他の抗悪性腫瘍性低分子を骨に標的とした前臨床試験および臨床試験の結果をレビューする。これまでの結果は心強いものであり、これらのアプローチを用いることで薬剤の有効性を高め、副作用を軽減できることを示しています。これらの成功にもかかわらず、課題は残っています：小規模な第2相臨床試験を超えた薬剤はなく、大手製薬会社は、自社の薬剤を再利用したり、この技術を採用したりするためのアプローチにはほとんど関心を示していません。それにもかかわらず、小規模なバイオテクノロジー企業がこの技術に関心を示していることは、ビスフォスフォネートを用いた薬剤の骨標的化には実行可能な未来があることを示唆している。
The skeleton is affected by numerous primary and metastatic solid and hematopoietic malignant tumors, which can cause localized sites of osteolysis or osteosclerosis that can weaken bones and increase the risk of fractures in affected patients. Chemotherapeutic drugs can eliminate some tumors in bones or reduce their volume and skeletal-related events, but adverse effects on non-target organs can significantly limit the amount of drug that can be administered to patients. In these circumstances, it may be impossible to deliver therapeutic drug concentrations to tumor sites in bones. One attractive mechanism to approach this challenge is to conjugate drugs to bisphosphonates, which can target them to bone where they can be released at diseased sites. Multiple attempts have been made to do this since the 1990s with limited degrees of success. Here, we review the results of pre-clinical and clinical studies made to target FDA-approved drugs and other antineoplastic small molecules to bone to treat diseases affecting the skeleton, including osteoporosis, metastatic bone disease, multiple myeloma and osteosarcoma. Results to date are encouraging and indicate that drug efficacy can be increased and side effects reduced using these approaches. Despite these successes, challenges remain: no drugs have gone beyond small phase 2 clinical trials, and major pharmaceutical companies have shown little interest in the approach to repurpose any of their drugs or to embrace the technology. Nevertheless, interest shown by smaller biotechnology companies in the technology suggests that bone-targeting of drugs with bisphosphonates has a viable future.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.