鉄のホメオスタシスにおける骨形態形成タンパク質

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Bone.2020 Jun;138:115495. S8756-3282(20)30275-1. doi: 10.1016/j.bone.2020.115495.Epub 2020-06-23.

鉄のホメオスタシスにおける骨形態形成タンパク質

Bone morphogenic proteins in iron homeostasis.

Xia Xiao
Víctor M Alfaro-Magallanes
Jodie L Babitt

PMID: 32585319 DOI: 10.1016/j.bone.2020.115495.

抄録

骨形態形成タンパク質（BMP）-SMADシグナル伝達経路は、全身の鉄の恒常性を支配するマスターホルモンであるヘプシジンの調節に中心的な役割を果たしています。ヘプチジンは肝臓で産生され、鉄輸出物質であるフェロポルチンに作用して、食事からの鉄の吸収と体内貯蔵庫からの鉄の放出を制御し、赤血球の生産に十分な鉄を供給すると同時に、過剰な鉄の毒性を制限しています。肝内皮細胞によって産生されるＢＭＰ６およびＢＭＰ２リガンドは、ＢＭＰ受容体および肝細胞上のコア受容体ヘモジュベリン（ＨＪＶ）に結合してＳＭＡＤ１／５／８シグナリングを活性化し、ヘプシジンの転写を直接アップレギュレートする。鉄分、赤血球駆動、炎症を含むヘプチジン産生に影響を与えるほとんどの主要なシグナルは、BMP-SMAD経路と交差してヘプチジン転写を調節する。ＢＭＰリガンド、ＢＭＰ受容体、ＨＪＶ、ＳＭＡＤ、またはＢＭＰ-ＳＭＡＤ経路を調節する他のタンパク質の変異または不活性化は、ヘプチジンの調節障害をもたらし、ヘモクロマトーシスおよび鉄難治性鉄欠乏性貧血などの鉄関連疾患を導く。BMP-SMAD経路の薬理学的調節薬は、前臨床モデルにおいてヘプチジンの発現を調節し、鉄関連疾患を治療する有効性を示している。本レビューでは、全身の鉄ホメオスタシスを制御するためのヘプチジンの調節におけるBMP-SMAD経路の役割に関する最近の知見を論じる。

The bone morphogenetic protein (BMP)-SMAD signaling pathway plays a central role in regulating hepcidin, which is the master hormone governing systemic iron homeostasis. Hepcidin is produced by the liver and acts on the iron exporter ferroportin to control iron absorption from the diet and iron release from body stores, thereby providing adequate iron for red blood cell production, while limiting the toxic effects of excess iron. BMP6 and BMP2 ligands produced by liver endothelial cells bind to BMP receptors and the coreceptor hemojuvelin (HJV) on hepatocytes to activate SMAD1/5/8 signaling, which directly upregulates hepcidin transcription. Most major signals that influence hepcidin production, including iron, erythropoietic drive, and inflammation, intersect with the BMP-SMAD pathway to regulate hepcidin transcription. Mutation or inactivation of BMP ligands, BMP receptors, HJV, SMADs or other proteins that modulate the BMP-SMAD pathway result in hepcidin dysregulation, leading to iron-related disorders, such as hemochromatosis and iron refractory iron deficiency anemia. Pharmacologic modulators of the BMP-SMAD pathway have shown efficacy in pre-clinical models to regulate hepcidin expression and treat iron-related disorders. This review will discuss recent insights into the role of the BMP-SMAD pathway in regulating hepcidin to control systemic iron homeostasis.