自然免疫刺激剤の経鼻投与により牛の呼吸器感染症からの非特異的な保護

Non-specific protection from respiratory tract infections in cattle generated by intranasal administration of an innate immune stimulant.

• William Wheat
• Lyndah Chow
• Vanessa Rozo
• Julia Herman
• Kelly Still Brooks
• Aimee Colbath
• Randy Hunter
• Steven Dow

抄録

牛の呼吸器感染症予防のための抗生物質に代わるものは、抗生物質の全体的な使用量を削減するように国民や規制当局からの圧力が高まっていることを考えると、早急に必要とされている。上気道における局所的な自然免疫防御の活性化は、抗生物質の使用を避けながら、ウシ呼吸器疾患複合体（BRDC）に関連する多様なウイルスや細菌性病原体の感染に対する非特異的な防御を誘導するための一つの戦略である。我々の齧歯類モデルを用いた先行研究では、非特異的免疫刺激剤としてのリポソーム-TLR複合体（LTC）を経鼻投与することで、致死的な細菌性およびウイルス性病原体に対する高いレベルの保護が得られることが実証されている。そこで、我々は、牛のBRDCに対するLTCによる局所免疫応答の誘導および保護免疫を評価するための研究を行った。その結果、LTCは牛の末梢血単核細胞を活性化し、INFγとIL-6の分泌に関連していることが示された。LTCによるマクロファージの活性化は、Mannheimia hemolyticaや他のいくつかの細菌病原体の細胞内殺傷を引き起こしました。牛を対象とした研究では、LTCを経鼻投与することで、鼻咽頭粘膜細胞による単球のリクルートや自然免疫サイトカイン遺伝子発現の長期アップレギュレーション（少なくとも2週間）など、鼻咽頭における局所的な自然免疫反応が用量依存的に活性化されることが示されました。BRDCチャレンジ試験では、病原体に曝露される前にLTCを経鼻投与することで、感染症の臨床症状と疾患に関連した安楽死率の両方が有意に減少した。これらの知見は、非特異的な自然免疫刺激剤の経鼻投与が、牛におけるウイルスと細菌の混合呼吸器感染から一般化した保護を迅速に生成する効果的な方法であることを示している。

Alternatives to antibiotics for prevention of respiratory tract infections in cattle are urgently needed given the increasing public and regulatory pressure to reduce overall antibiotic usage. Activation of local innate immune defenses in the upper respiratory tract is one strategy to induce non-specific protection against infection with the diverse array of viral and bacterial pathogens associated with bovine respiratory disease complex (BRDC), while avoiding the use of antibiotics. Our prior studies in rodent models demonstrated that intranasal administration of liposome-TLR complexes (LTC) as a non-specific immune stimulant generated high levels of protection against lethal bacterial and viral pathogens. Therefore, we conducted studies to assess LTC induction of local immune responses and protective immunity to BRDC in cattle. In vitro, LTC were shown to activate peripheral blood mononuclear cells in cattle, which was associated with secretion of INFγ and IL-6. Macrophage activation with LTC triggered intracellular killing of Mannheimia hemolytica and several other bacterial pathogens. In studies in cattle, intranasal administration of LTC demonstrated dose-dependent activation of local innate immune responses in the nasopharynx, including recruitment of monocytes and prolonged upregulation (at least 2 weeks) of innate immune cytokine gene expression by nasopharyngeal mucosal cells. In a BRDC challenge study, intranasal administration of LTC prior to pathogen exposure resulted in significant reduction in both clinical signs of infection and disease-associated euthanasia rates. These findings indicate that intranasal administration of a non-specific innate immune stimulant can be an effective method of rapidly generating generalized protection from mixed viral and bacterial respiratory tract infections in cattle.