NAFLD/NASHにおける薬物療法の進化する役割

Evolving role for pharmacotherapy in NAFLD/NASH.

• Suzanna L Attia
• Samir Softic
• Marialena Mouzaki

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、年齢を問わずに発症し、肝硬変や肝細胞癌を引き起こす可能性のある、非常に蔓延したダイナミックな疾患である。現在、NAFLDに対するFDAの承認を受けた治療法はないが、これは活発な研究が行われている分野である。本レビューでは、成人および小児のNAFLD治療のための新たな薬物療法についてまとめている。研究されている薬物療法は、主に胆汁酸シグナル伝達、インスリン抵抗性、肝臓内での脂質操作を標的としている。現在、3つの薬剤が第3相試験に移行しており、結果が出ている。REGENERATE試験の中間解析によると、これらのうち、オベチコール酸が有望性を示した唯一の薬剤である。オベチコール酸は成人のNASH患者を対象に1日25mgを18ヶ月間投与したところ、線維化の減少が認められた（n=931、線維化の減少率は25％対プラセボ12％、p<0.01）。現在進行中の第3相試験には、甲状腺ホルモン受容体β（THR-β）アゴニストであるMGL-3196を対象とした「REGENERATE」と「MAESTRO-NASH」があります。成人のNASH患者を対象とした有望な第2相試験の結果も入手可能で、FGF19アナログ薬NGM282、GLP1アゴニストのリラグルチド、FGF21アナログ薬ペグベルファルミン、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン、ケトヘキソキナーゼ阻害薬PF-06835919、アセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ阻害薬GS-0976、ケモカイン受容体拮抗薬セニクリビロクなどの試験が行われています。現在進行中の臨床試験では、NAFLD内のサブグループの表現型をよりニュアンスのある形で理解する必要性が強調されており、薬物療法の個別化されたアプローチに反応する可能性がある。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a highly prevalent, dynamic disease that occurs across the age spectrum and can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. There are currently no FDA approved treatments for NAFLD; however, this is a field of active research. This review summarizes emerging pharmacotherapies for the treatment of adult and pediatric NAFLD. Investigated pharmacotherapies predominantly target bile acid signaling, insulin resistance and lipid handling within the liver. Three drugs have gone on to phase 3 trials for which results are available. Of those, obeticholic acid is the single agent that demonstrates promise according to the interim analyses of the REGENERATE trial. Obeticholic acid showed reduction of fibrosis in adults with NASH taking 25mg daily for 18 months (n=931, reduction in fibrosis in 25% vs. 12% placebo, p<0.01). Ongoing Phase 3 trials include REGENERATE and MAESTRO-NASH, which investigates Thyroid Hormone Receptor-β (THR-β) agonist MGL-3196. Outcomes of promising phase 2 trials in adults with NASH are also available and those have investigated agents including the FGF19 analogue NGM282, the GLP1 agonist liraglutide, the FGF21 analogue Pegbelfermin, the SGLT2 inhibitor Empagliflozin, the ketohexokinase inhibitor PF-06835919, the acetyl-coenzyme A carboxylase inhibitor GS-0976 and the chemokine receptor antagonist Cenicriviroc. Completed and ongoing clinical trials emphasize the need for a more nuanced understanding of the phenotypes of subgroups within NAFLD that may respond to an individualized approach to pharmacotherapy.

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