HDAC阻害剤のタンパク質品質管理システムへの影響。悪性疾患における精密医療への影響

Impact of HDAC Inhibitors on Protein Quality Control Systems: Consequences for Precision Medicine in Malignant Disease.

• Linda Anna Michelle Kulka
• Pia-Victoria Fangmann
• Diana Panfilova
• Heidi Olzscha

抄録

リジンアセチル化は、ヒト細胞における主要な翻訳後修飾（PTM）の一つであり、したがって、このプロセスのライターであるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と消しゴムであるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によって厳密に制御される必要があります。アセチル化は、細胞シグナル伝達、細胞周期制御、および遺伝子発現のエピジェネティック制御において重要な役割を果たしています。ブロモドメイン（BRD）を含むタンパク質は、アセチル化マークの読み取り装置であり、修飾シグナルの伝達を可能にしています。HDAC阻害薬（HDACi）は、血液悪性腫瘍に有効であることが証明されており、そのうち4種類がFDAによって承認されている。しかし、HDACiがその細胞毒性を発揮するメカニズムは、まだ部分的にしか解明されていない。HDACiは細胞質タンパク質のアセチル化パターンを変化させ、抗がん作用に寄与していると考えられる。最近では、HDACi投与により変化したアセチル化パターンを認識するために、様々なタンパク質品質管理（PQC）システムが関与していることが明らかにされている。特に、分子シャペロン、ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）、オートファジーが構造変化したタンパク質を感知し、新たなターゲットを提供しています。最近の新規HDACiの臨床研究では、UPSのタンパク質がHDACiレジームの下で患者グループを層別化するためのバイオマーカーとして機能する可能性があることが証明されています。さらに、PQCシステムのメンバーは、HDACi治療を受けた細胞のエピジェネティックな読み出しを変更し、核内のプロテオスタシスを変化させ、遺伝子発現プロファイルの変化に寄与することが示されています。ブロモドメイン（BRD）を含むタンパク質は、アポトーシスを開始するシグナル伝達に強力な役割を果たしていると考えられ、BRD阻害剤の臨床試験が多数進行中である。最後に、HDACiの治療は、タンパク質のフォールディングと凝集のミスフォールディングを引き起こすことが実証されており、これが多発性骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブとの併用で、FDAが承認した最新のHDACiであるパノビノスタットの効果を説明している可能性がある。したがって、これらのPQCシステムのタンパク質は、がんの精密医療のための貴重なターゲットを提供します。このレビューでは、HDACi治療がPQCシステムに与える影響と、その悪性疾患への影響について概説する。我々は、新規HDACiの開発を例示し、PQCに属する影響を受けたタンパク質がどのようにして分子シグネチャーを決定し、精密医療に利用できるかを明らかにする。

Lysine acetylation is one of the major posttranslational modifications (PTM) in human cells and thus needs to be tightly regulated by the writers of this process, the histone acetyl transferases (HAT), and the erasers, the histone deacetylases (HDAC). Acetylation plays a crucial role in cell signaling, cell cycle control and in epigenetic regulation of gene expression. Bromodomain (BRD)-containing proteins are readers of the acetylation mark, enabling them to transduce the modification signal. HDAC inhibitors (HDACi) have been proven to be efficient in hematologic malignancies with four of them being approved by the FDA. However, the mechanisms by which HDACi exert their cytotoxicity are only partly resolved. It is likely that HDACi alter the acetylation pattern of cytoplasmic proteins, contributing to their anti-cancer potential. Recently, it has been demonstrated that various protein quality control (PQC) systems are involved in recognizing the altered acetylation pattern upon HDACi treatment. In particular, molecular chaperones, the ubiquitin proteasome system (UPS) and autophagy are able to sense the structurally changed proteins, providing additional targets. Recent clinical studies of novel HDACi have proven that proteins of the UPS may serve as biomarkers for stratifying patient groups under HDACi regimes. In addition, members of the PQC systems have been shown to modify the epigenetic readout of HDACi treated cells and alter proteostasis in the nucleus, thus contributing to changing gene expression profiles. Bromodomain (BRD)-containing proteins seem to play a potent role in transducing the signaling process initiating apoptosis, and many clinical trials are under way to test BRD inhibitors. Finally, it has been demonstrated that HDACi treatment leads to protein misfolding and aggregation, which may explain the effect of panobinostat, the latest FDA approved HDACi, in combination with the proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma. Therefore, proteins of these PQC systems provide valuable targets for precision medicine in cancer. In this review, we give an overview of the impact of HDACi treatment on PQC systems and their implications for malignant disease. We exemplify the development of novel HDACi and how affected proteins belonging to PQC can be used to determine molecular signatures and utilized in precision medicine.

Copyright © 2020 Kulka, Fangmann, Panfilova and Olzscha.