細胞運動性を超えて。悪性腫瘍におけるケモカインとその受容体の役割の拡大。

Beyond Cell Motility: The Expanding Roles of Chemokines and Their Receptors in Malignancy.

• Dina Morein
• Nofar Erlichman
• Adit Ben-Baruch

抄録

ケモカインファミリーの一部のメンバーの抗腫瘍活性は、多くのケモカインの機能によって克服されることが多いが、これらは腫瘍の進行の増加と強く因果関係がある。ケモカインは白血球を惹きつける重要な物質であり、腫瘍や転移の炎症性前骨髄系細胞や免疫抑制細胞の存在を促進する。それと並行して、ケモカインは細胞の運動性に依存して、内皮細胞の移動（血管新生）、間葉系幹細胞（MSC）のリクルート、部位特異的な転移といった新たな癌化促進プロセスを促進する。しかしながら、がんにおけるケモカイン活性の配列は、このような「典型的な」移動関連プロセスを超えて拡大しており、運動プロセスを直接活性化しないケモカイン誘導／媒介の非定型機能も含まれている；これらの非従来型のケモカイン機能は、腫瘍細胞に新たな有害なツールを提供する。この範囲内で、本レビューでは、がん細胞自体に作用する非定型レベルでのケモカインおよびその受容体の役割を取り上げている：腫瘍細胞の増殖および生存を促進する；腫瘍細胞の老化を制御する；がん幹細胞で腫瘍を濃縮する；上皮から間葉系への移行（EMT）およびマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の発現上昇などの転移関連機能を誘導する；および化学療法および内分泌療法に対する抵抗性を促進する。このレビューではまた、腫瘍微小環境におけるケモカインの非定型的な作用についても記述されている：抑制性免疫チェックポイントの発現をアップレギュレート／安定化させ、その遮断効果を低下させる能力、骨のリモデリングを誘導し、破骨細胞形成／骨吸収を上昇させる能力、がんの進行を促進する腫瘍-細胞間相互作用を媒介する能力などである。このように拡大する非定型ケモカイン活性のがんにおける配列を説明するために、本レビューでは、CXCL8（IL-8）、CCL2（MCP-1）、CCL5（RANTES）などの主要な転移促進性炎症性ケモカインとその受容体に焦点を当てている。また、腫瘍の進行に重要な役割を果たすCXCL12とその受容体であるCXCR4の非従来型の活性について、他のCXCL12結合型受容体であるCXCR7（RDC1）と併せて解説しています。CXCR7は、ACKR3としても知られている非定型ケモカイン受容体（ACKR）のサブグループのメンバーであり、がんにおける追加のACKRの非定型活性について議論するための門戸を開きます。ACKR1（DARC、Duffy）、ACKR2（D6）、およびACKR4（CCRL1）。ケモカイン活性に関与するメカニズムと、それらの受容体によって送達されるシグナルについて説明し、これらの知見の臨床的意味合いについて議論する。

The anti-tumor activities of some members of the chemokine family are often overcome by the functions of many chemokines that are strongly and causatively linked with increased tumor progression. Being key leukocyte attractants, chemokines promote the presence of inflammatory pro-tumor myeloid cells and immune-suppressive cells in tumors and metastases. In parallel, chemokines elevate additional pro-cancerous processes that depend on cell motility: endothelial cell migration (angiogenesis), recruitment of mesenchymal stem cells (MSCs) and site-specific metastasis. However, the array of chemokine activities in cancer expands beyond such "typical" migration-related processes and includes chemokine-induced/mediated atypical functions that do not activate directly motility processes; these non-conventional chemokine functions provide the tumor cells with new sets of detrimental tools. Within this scope, this review article addresses the roles of chemokines and their receptors at atypical levels that are exerted on the cancer cell themselves: promoting tumor cell proliferation and survival; controlling tumor cell senescence; enriching tumors with cancer stem cells; inducing metastasis-related functions such as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and elevated expression of matrix metalloproteinases (MMPs); and promoting resistance to chemotherapy and to endocrine therapy. The review also describes atypical effects of chemokines at the tumor microenvironment: their ability to up-regulate/stabilize the expression of inhibitory immune checkpoints and to reduce the efficacy of their blockade; to induce bone remodeling and elevate osteoclastogenesis/bone resorption; and to mediate tumor-stromal interactions that promote cancer progression. To illustrate this expanding array of atypical chemokine activities at the cancer setting, the review focuses on major metastasis-promoting inflammatory chemokines-including CXCL8 (IL-8), CCL2 (MCP-1), and CCL5 (RANTES)-and their receptors. In addition, non-conventional activities of CXCL12 which is a key regulator of tumor progression, and its CXCR4 receptor are described, alongside with the other CXCL12-binding receptor CXCR7 (RDC1). CXCR7, a member of the subgroup of atypical chemokine receptors (ACKRs) known also as ACKR3, opens the gate for discussion of atypical activities of additional ACKRs in cancer: ACKR1 (DARC, Duffy), ACKR2 (D6), and ACKR4 (CCRL1). The mechanisms involved in chemokine activities and the signals delivered by their receptors are described, and the clinical implications of these findings are discussed.

Copyright © 2020 Morein, Erlichman and Ben-Baruch.