VPAC2受容体の活性化は、PKA依存性のメカニズムにより、マウス皮質ニューロンの軸索伸長を阻害し、樹状突起形成を減少させる

Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism.

• Shuto Takeuchi
• Takuya Kawanai
• Ryosuke Yamauchi
• Lu Chen
• Tatsunori Miyaoka
• Mei Yamada
• Satoshi Asano
• Atsuko Hayata-Takano
• Takanobu Nakazawa
• Koji Yano
• Naotaka Horiguchi
• Shinsaku Nakagawa
• Kazuhiro Takuma
• James A Waschek
• Hitoshi Hashimoto
• Yukio Ago

抄録

臨床研究では、7q36.3のマイクロデュプリケーションが統合失調症や自閉症スペクトラム障害（ASD）の有意なリスクをもたらすことが示されている。これらの変異を持つ患者のリンパ球は、より高い遺伝子発現とVIP誘導性cAMP応答性を示したが、過剰に活性化したVPAC2シグナルがこれらの精神疾患につながるメカニズムは不明であった。VPAC2受容体アゴニストRo25-1553を生後早期にマウスに反復投与すると、前頭前野のシナプス変化と感覚運動のゲーティング障害が生じることを明らかにしてきた。本研究では、VPAC2受容体の活性化がマウスの培養初代皮質ニューロンの神経突起の伸長に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。その結果、Ro25-1553とVIPはニューロンの樹状突起と軸索の総数と長さを減少させ、PACAP38は樹状突起の伸長を促進したが、軸索の伸長は促進しなかった。Ro25-1553とVIPのこれらの作用はVPAC2受容体アンタゴニストPG99-465によって阻害され、VPAC2受容体欠損マウスでは消失した。さらに、Ro25-1553によって誘導された野生型マウスの軸索および樹状突起の伸長の減少は、プロテインキナーゼA（PKA）阻害剤H89によって阻害されたが、PKC阻害剤GF109203Xやマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）キナーゼ（MEK）阻害剤U0126によっては阻害されなかった。PACAP38-によって誘導された樹状突起の伸長促進はU0126によって阻害された。これらの結果から、VPAC2受容体の活性化は、PKA依存性のメカニズムにより、神経突起の伸長を阻害し、皮質ニューロンの分岐を減少させることが示唆された。これらの知見はまた、精神疾患との関連性が、VPAC2受容体の過剰活性化によって誘導される神経細胞の成熟の障害に一部起因している可能性を示唆している。

Clinical studies have shown that microduplications at 7q36.3, containing , confer significant risk for schizophrenia and autism spectrum disorder (ASD). gene encodes the VPAC2 receptor for vasoactive intestinal peptide (VIP) and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). Lymphocytes from patients with these mutations exhibited higher gene expression and VIP-induced cAMP responsiveness, but mechanisms by which overactive VPAC2 signaling may lead to these psychiatric disorders are unknown. We have previously found that repeated administration of a selective VPAC2 receptor agonist Ro25-1553 in the mouse during early postnatal development caused synaptic alterations in the prefrontal cortex and sensorimotor gating deficits. In this study, we aimed to clarify the effects of VPAC2 receptor activation on neurite outgrowth in cultured primary mouse cortical neurons. Ro25-1553 and VIP caused reductions in total numbers and lengths of both neuronal dendrites and axons, while PACAP38 facilitated elongation of dendrites, but not axons. These effects of Ro25-1553 and VIP were blocked by a VPAC2 receptor antagonist PG99-465 and abolished in VPAC2 receptor-deficient mice. Additionally, Ro25-1553-induced decreases in axon and dendritic outgrowth in wild-type mice were blocked by a protein kinase A (PKA) inhibitor H89, but not by a PKC inhibitor GF109203X or a mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK) inhibitor U0126. PACAP38- induced facilitation of dendritic outgrowth was blocked by U0126. These results suggest that activation of the VPAC2 receptor impairs neurite outgrowth and decreases branching of cortical neurons by a PKA-dependent mechanism. These findings also imply that the -linkage to mental health disorders may be due in part to deficits in neuronal maturation induced by VPAC2 receptor overactivation.

Copyright © 2020 Takeuchi, Kawanai, Yamauchi, Chen, Miyaoka, Yamada, Asano, Hayata-Takano, Nakazawa, Yano, Horiguchi, Nakagawa, Takuma, Waschek, Hashimoto and Ago.