ヒト肝由来間葉系幹細胞の肝原性能と肝再生効果

Hepatogenic Potential and Liver Regeneration Effect of Human Liver-derived Mesenchymal-Like Stem Cells.

• Jooyoung Lee
• Jiwan Choi
• Seoon Kang
• Jiye Kim
• Ryunjin Lee
• Seongjun So
• Young-In Yoon
• Varvara A Kirchner
• Gi-Won Song
• Shin Hwang
• Sung-Gyu Lee
• Eunju Kang
• Eunyoung Tak

抄録

ヒト肝臓由来幹細胞（hLD-SC）は、不可逆的な肝疾患を持つ患者の幹細胞治療の可能性のある資源として提案されている。しかし、肝臓に常駐するhLD-SCが、他の起源から得られた間葉系幹細胞（MSC）と比較して、肝臓運命への分化能が優れているかどうかは不明である。本研究では、肝分化を誘導することにより、hLD-SCの分化能と再生能をヒト臍帯マトリックス由来幹細胞（hUC-MSCs）と比較した。未分化なhLD-SCは比較的高レベルの内胚葉関連マーカー（と）を発現していた。2つの低分子（Fasudilと5-アザシチジン）によってサポートされた誘導肝分化の間、hLD-SCはhUC-MSCsと比較してより高度なミトコンドリア呼吸を示した。さらに、hLD-SCは分化14日目には肝前駆細胞マーカーの数が増加し（および）、7日目から21日目までには肝細胞マーカーが増加して肝細胞様細胞に成熟していた（および）。in vivo細胞移植では、虚血再灌流損傷マウスの肝臓にhLD-SCが2時間以内に移行し、肝障害が緩和された。また、チオアセトアミド（TAA）誘発性肝障害マウスモデルでは、移植したhLD-SCは14日以内に肝臓に移行し、自然に肝細胞様細胞に成熟した。これらの結果は、hLD-SCがより高い肝原性を有していることを示唆しており、肝分化誘導性のhLD-SCは、肝臓再生のための幹細胞の有望な供給源である可能性を示唆しています。

Human liver-derived stem cells (hLD-SCs) have been proposed as a possible resource for stem cell therapy in patients with irreversible liver diseases. However, it is not known whether liver resident hLD-SCs can differentiate toward a hepatic fate better than mesenchymal stem cells (MSCs) obtained from other origins. In this study, we compared the differentiation ability and regeneration potency of hLD-SCs with those of human umbilical cord matrix-derived stem cells (hUC-MSCs) by inducing hepatic differentiation. Undifferentiated hLD-SCs expressed relatively high levels of endoderm-related markers ( and ). During directed hepatic differentiation supported by two small molecules (Fasudil and 5-azacytidine), hLD-SCs presented more advanced mitochondrial respiration compared to hUC-MSCs. Moreover, hLD-SCs featured higher numbers of hepatic progenitor cell markers on day 14 of differentiation ( and ) and matured into hepatocyte-like cells by day 7 through 21 with increased hepatocyte markers (, and ). During in vivo cell transplantation, hLD-SCs migrated into the liver of ischemia-reperfusion injury-induced mice within 2 h and relieved liver injury. In the thioacetamide (TAA)-induced liver injury mouse model, transplanted hLD-SCs trafficked into the liver and spontaneously matured into hepatocyte-like cells within 14 days. These results collectively suggest that hLD-SCs hold greater hepatogenic potential, and hepatic differentiation-induced hLD-SCs may be a promising source of stem cells for liver regeneration.