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重度のセリン生合成障害の遺伝子型と表現型のスペクトルを拡大する
Expanding the genotypic and phenotypic spectrum of severe serine biosynthesis disorders.
PMID: 32579715 DOI: 10.1002/humu.24067.
抄録
セリン生合成障害は、非常にまれな常染色体劣性先天性代謝異常のスペクトラムであり、表現型のばらつきが大きい。Neu-Laxova症候群は最も重篤な発現を示し、複数の先天異常と出生前または周産期の致死性を特徴としている。ここでは、重症型のセリン生合成障害を有する15家族の変異スペクトルと詳細な表現型解析を行った。PHGDHとPSAT1遺伝子に疾患の原因となりそうな変異を同定したが、そのうちのいくつかはこれまでに報告されていないものであった。表現型解析と文献の包括的なレビューにより、セリン生合成障害は表現型の程度が異なる連続体であるという証拠を裏付けるとともに、重症化の端にある段階的な違いでさえも特定の遺伝子型と相関している可能性を示唆している。我々は、突然変異タンパク質の個々の残存酵素活性が表現型の変動の主な決定要因であると推測しているが、酵素タンパク質レベルでの影響を調べるためには、さらなる機能研究が必要であると考えている。
Serine biosynthesis disorders comprise a spectrum of very rare autosomal recessive inborn errors of metabolism with wide phenotypic variability. Neu-Laxova syndrome represents the most severe expression and is characterized by multiple congenital anomalies and pre- or perinatal lethality. Here, we present the mutation spectrum and a detailed phenotypic analysis in 15 unrelated families with severe types of serine biosynthesis disorders. We identified likely disease-causing variants in the PHGDH and PSAT1 genes, several of which have not been reported previously. Phenotype analysis and a comprehensive review of the literature corroborates the evidence that serine biosynthesis disorders represent a continuum with varying degrees of phenotypic expression and suggest that even gradual differences at the severe end of the spectrum may be correlated with particular genotypes. We postulate that the individual residual enzyme activity of mutant proteins is the major determinant of the phenotypic variability, but further functional studies are needed to explore effects at the enzyme protein level.
© 2020 The Authors. Human Mutation published by Wiley Periodicals LLC.