Gタンパク質共役型受容体キナーゼ2（GRK2）のリン酸化反応に基づく基質・阻害剤の設計

Design of substrates and inhibitors of G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) based on its phosphorylation reaction.

• Jeong-Hun Kang
• Riki Toita
• Takahito Kawano
• Masaharu Murata
• Daisuke Asai

抄録

G タンパク質共役型受容体キナーゼ（GRK）ファミリーは、7 つの細胞質性セリン/スレオニン（Ser/Thr）プロテインキナーゼから構成されており、その中でも GRK2 は、多くの重要な細胞プロセスに関与したり、制御したりする G タンパク質共役型受容体（GPCR）と非 GPCR 基質の両方の膨大な範囲の制御に関与しています。GRK2の機能不全は、癌、脳疾患、心血管疾患、代謝性疾患を含む複数の疾患と関連しており、したがって、GRK2が媒介する細胞機能の研究だけでなく、GRK2を標的とした薬剤開発のためにも、GRK2特異的な基質/阻害剤が必要とされています。ここでは、まず、GRK2の構造、制御、機能、およびその合成基質と阻害剤についてレビューする。また、GRK2の生理機能の基礎研究のための有望なツールとして、合成ペプチド基質・阻害剤の最近の研究成果を紹介し、臨床診断への応用の候補とする。

The G protein-coupled receptor kinase (GRK) family consists of seven cytosolic serine/threonine (Ser/Thr) protein kinases, and among them, GRK2 is involved in the regulation of an enormous range of both G protein-coupled receptors (GPCRs) and non-GPCR substrates that participate in or regulate many critical cellular processes. GRK2 dysfunction is associated with multiple diseases, including cancers, brain diseases, cardiovascular and metabolic diseases, and therefore GRK2-specific substrates/inhibitors are needed not only for studies of GRK2-mediated cellular functions but also for GRK2-targeted drug development. Here, we first review the structure, regulation and functions of GRK2, and its synthetic substrates and inhibitors. We then highlight recent work on synthetic peptide substrates/inhibitors as promising tools for fundamental studies of the physiological functions of GRK2, and as candidates for applications in clinical diagnostics.