グルコサミン-6-リン酸合成酵素阻害剤としてのナリンゲニン誘導体：合成、抗酸化作用、抗菌作用、防腐効果、分子ドッキング、インシリコADMET解析

Naringenin derivatives as glucosamine-6-phosphate synthase inhibitors: synthesis, antioxidants, antimicrobial, preservative efficacy, molecular docking and in silico ADMET analysis.

• Amit Lather
• Sunil Sharma
• Anurag Khatkar

抄録

背景:

保存性を維持するために、食品、医薬品、化粧品などに保存料を添加しなければならないが、既存の化学物質をベースとした保存料には深刻な副作用があり、研究者は天然物をベースとしたより安全な保存料の開発を迫られている。しかし、既存の化学物質をベースとした防腐剤は、重篤な副作用を伴うため、天然物をベースとしたより安全な防腐剤の開発が求められています。G-6-P合成酵素は、細菌や真菌の細胞壁合成に重要な酵素であり、より良いG-6-P合成酵素阻害剤をベースとした抗菌性化合物を見つけるための潜在的なターゲットとして提供しています。ナリンゲニンはフラバノンの一種であり、抗菌活性を含む幅広い薬理活性が報告されており、新規G-6-P合成酵素阻害剤としての可能性があると考えられる。

Background: Preservatives have to be added in food, pharmaceuticals and cosmetics products to maintain their shelf life. However, the existing chemical based preservatives have been associated with severe side effects that compel the researchers to find better safe preservatives based on natural products. G-6-P synthase is an important enzyme for bacterial and fungal cell wall synthesis and offers as a potential target to find better G-6-P synthase inhibitors based antimicrobial compounds. Naringenin, a flavanone, has been reported for a wide range of pharmacological activities including antimicrobial activity, which makes it a potential candidate to be explored as novel G-6-P synthase inhibitor.

結果:

また、優れた抗酸化作用、抗菌作用、防腐作用を有する強力なG-6-P合成酵素阻害剤であるナリンゲニン誘導体の合成を行った。合成した化合物の中で、標準的なアスコルビン酸（IC値8.110±0.069μM）と比較して、良好な抗酸化活性（IC値6.864±0.020μM）を有していた。合成した化合物の抗菌活性を調べたところ，標準的に服用している薬剤と比較して，化合物が最も強力な抗菌活性を示した（pMIC1.79，1.79，1.49，1.49，1.49μM/mL）。化合物は、(pMIC 1.14μM/mL)に対して同等の活性を示したが、(pMIC 1.14μM/mL)同様に(pMIC 1.16μM/mL)に対しても同等の活性を示し、(pMIC 1.46μM/mL)同様に、化合物は、(pMIC 1.18μM/mL)に対しても、標準薬であるストレプトマイシンと比較して同等の活性を示した(pMIC 1.06、1.36、1.36、1.49、1.49、1.49、1.49)。06, 1.36, 1.06, 1.96μM/mL），シプロフロキサシン（pMIC 1.12, 1.42, 1.12, 1.42μM/mL），アンピシリン（pMIC 1．14、0.84、0.84および1.74μM/mL for and each）、およびフルコナゾール（pMIC 1.08および1.38μM/mL for and each）。標的G-6-P合成酵素pdb id 1moqとの分子ドッキングにより，標準的な抗菌薬であるシプロフロキサシン（-5.185），アンピシリン（-5.065），フルコナゾール（-5.129）と比較して，化合物のドッキングスコアは-7.42となり，ウェットラボの結果を裏付ける結果となった。ホワイトローションUSPの化合物の防腐効力試験では、log CFU/mL値が規定値内に収まっており、USP標準プロトコールに従った標準的な安息香酸ナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベンと同等の結果が得られました。

Results: The synthesis of naringenin derivatives with potent G-6-P synthase inhibitor having remarkable antioxidant, antimicrobial and preservative efficacy was performed. Among the synthesized compounds, the compound possessed good antioxidant activity (IC value, 6.864 ± 0.020 µM) as compared to standard ascorbic acid (IC value, 8.110 ± 0.069 µM). The antimicrobial activity of synthesized compounds revealed compound as the most potent compound (pMIC 1.79, 1.79, 1.49, 1.49, 1.49 and 1.49 μM/mL for , and respectively) as compared to standard drugs taken. The compound showed comparable activity against (pMIC 1.14 μM/mL) (pMIC 1.14 μM/mL) while the compound also showed comparable activity against (pMIC 1.16 μM/mL) as well (pMIC 1.46 μM/mL), likewise the compound showed comparable activity against (pMIC 1.18 μM/mL) as compared to the standard drugs streptomycin (pMIC 1.06, 1.36, 1.06 and 1.96 μM/mL for and respectively), ciprofloxacin (pMIC 1.12, 1.42, 1.12 and 1.42 μM/mL for and respectively), ampicillin (pMIC 1.14, 0.84, 0.84 and 1.74 μM/mL for and respectively) and fluconazole (pMIC 1.08 and 1.38 μM/mL for and respectively). The molecular docking with the target G-6-P synthase pdb id 1moq resulted with an better dock score for compound (- 7.42) as compared to standard antimicrobial drugs, ciprofloxacin (- 5.185), ampicillin (- 5.065) and fluconazole (- 5.129) that supported the wet lab results. The preservative efficacy test for compound in White Lotion USP showed the log CFU/mL value within the prescribed limit and results were comparable to standard sodium benzoate, ethyl paraben and propyl paraben as per USP standard protocol.

結論:

合成されたナリンゲニン誘導体は、選択された標的G-6-P合成酵素に対して良好な選択性を示し、有意なG-6-P合成酵素阻害能を示した。また、ニトロ基を有する化合物は、標準的な医薬品と比較して、優れた抗酸化作用、抗菌作用、防腐作用を示した。また、分子ドッキングにより活性部位内の化合物の機構を解明し、新規なG-6-P合成酵素阻害剤の合成に成功した。

Conclusions: The synthesized naringenin derivatives exhibited significant G-6-P synthase inhibitory potential with good selectivity towards the selected target G-6-P synthase. Compound , bearing nitro group showed good antioxidant, antimicrobial and preservative efficacy compared with the standard drugs taken. The mechanistic insight about the compounds within the active site was completed by molecular docking that supported the results for novel synthesized G-6-P synthase inhibitors.

© The Author(s) 2020.