ウルソデオキシコール酸は酸素誘発性網膜症マウスモデルにおける病理学的新生血管化を抑制する

Ursodeoxycholic Acid Halts Pathological Neovascularization in a Mouse Model of Oxygen-Induced Retinopathy.

• Menaka C Thounaojam
• Ravirajsinh N Jadeja
• Shubhra Rajpurohit
• Diana R Gutsaeva
• Brian K Stansfield
• Pamela M Martin
• Manuela Bartoli

抄録

未熟児網膜症（ROP）は乳幼児の失明原因の第一位である。我々は、二次胆汁酸ウルソデオキシコール酸（UDCA）とそのタウリン・グリシン結合誘導体であるタウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）およびグリコールソデオキシコール酸（GUDCA）の網膜新生血管化（RNV）予防効果を、ROPの実験的モデルを用いて検討してきた。7日齢のマウス仔マウス(P7)を酸素誘導網膜症(OIR)に罹患させ、胆汁酸を様々な期間投与した。網膜血管の成長と分布を分析したところ、OIRマウスのUDCA処理（50mg/kg、P7〜P17）は新生血管と血管の延長を減少させたが、TUDCAとGUDCAによる処理では変化が見られなかった。また、UDCAは反応性神経膠原病を予防し、神経節細胞の生存を維持し、OIRに誘発される血液網膜バリア機能障害を改善した。これらの効果は、酸化ストレスマーカー、炎症性サイトカインの低下、VEGF-STAT3シグナル伝達軸の正常化と関連していた。さらに、in vitroチューブ形成および透過性試験では、ヒト網膜微小血管内皮細胞に対するVEGF誘発性の血管新生促進および透過性促進作用に対するUDCA阻害活性が確認された。以上の結果から、UDCAはROPに対する新たな有効な治療法であることが示唆されました。

Retinopathy of prematurity (ROP) is the leading cause of blindness in infants. We have investigated the efficacy of the secondary bile acid ursodeoxycholic acid (UDCA) and its taurine and glycine conjugated derivatives tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and glycoursodeoxycholic acid (GUDCA) in preventing retinal neovascularization (RNV) in an experimental model of ROP. Seven-day-old mice pups (P7) were subjected to oxygen-induced retinopathy (OIR) and were treated with bile acids for various durations. Analysis of retinal vascular growth and distribution revealed that UDCA treatment (50 mg/kg, P7-P17) of OIR mice decreased the extension of neovascular and avascular areas, whereas treatments with TUDCA and GUDCA showed no changes. UDCA also prevented reactive gliosis, preserved ganglion cell survival, and ameliorated OIR-induced blood retinal barrier dysfunction. These effects were associated with decreased levels of oxidative stress markers, inflammatory cytokines, and normalization of the VEGF-STAT3 signaling axis. Furthermore, in vitro tube formation and permeability assays confirmed UDCA inhibitory activity toward VEGF-induced pro-angiogenic and pro-permeability effects on human retinal microvascular endothelial cells. Collectively, our results suggest that UDCA could represent a new effective therapy for ROP.