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ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ産生クレブシエラ肺炎菌分離株のポリミキシンBとクロラムフェニコールの併用に対するトランスクリプトーム応答
Transcriptomic responses of a New Delhi metallo-β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae isolate to the combination of polymyxin B and chloramphenicol.
PMID: 32574791 DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106061.
抄録
ポリミキシンとクロラムフェニコールの組み合わせは，ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM）産生K. pneumoniaeに対して相乗的な殺傷活性を有している．本システム研究では，臨床的なNDM産生K. pneumoniae分離株S01のポリミキシン/クロラムフェニコール併用療法に対するトランスクリプトーム応答を検討した。Klebsiella pneumoniae S01（初期接種菌数～10 CFU/mL）をポリミキシンB（1 mg/L、連続注入）またはクロラムフェニコール（最高濃度（C）＝8 mg/L、半減期（t）＝4 h）を単独または併用し、in vitro薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを用いて、患者における薬物動態を模倣して治療した。0、0.25、1、4、24時間後に採取した細菌サンプルのトランスクリプトームプロファイルをRNAシーケンシング（RNA-Seq）を用いて調べた。クロラムフェニコール単剤投与では，24時間の投与全体にわたってリボソーム合成に関与する遺伝子の発現が有意に増加し，クロラムフェニコールが媒介するタンパク質合成の阻害を反映していた．ポリミキシンBの効果は迅速であり、それ以降の時点（4時間および24時間）では主要な経路の変化は見られなかった。クロラムフェニコール単独療法後に観察された多くの遺伝子を含む、特に炭水化物代謝、ヌクレオチド代謝、アミノ酸代謝、細胞壁代謝の異なる発現遺伝子の数は、併用療法で最も多く得られた。特筆すべきことに、クロラムフェニコール単独療法およびポリミキシンBとの併用療法では、脂質A修飾およびポリミキシン耐性に関与するArnオペロンの発現が有意に阻害されました。これらの結果から、ポリミキシンとクロラムフェニコールの併用は、主に細胞エンベロープ合成や炭水化物、ヌクレオチド、アミノ酸の代謝を中心に、24時間にわたって持続的なトランスクリプトーム応答を示したことが示唆された。
The combination of polymyxins and chloramphenicol possesses synergistic killing activity against New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)-producing Klebsiella pneumoniae. This systems study examined the transcriptomic responses to the polymyxin/chloramphenicol combination in clinical NDM-producing K. pneumoniae isolate S01. Klebsiella pneumoniae S01 (initial inoculum ~10 CFU/mL) was treated with polymyxin B (1 mg/L, continuous infusion) or chloramphenicol [maximum concentration (C) = 8 mg/L, half-life (t) = 4 h], alone or in combination, using an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model to mimic their pharmacokinetics in patients. Transcriptomic profiles of bacterial samples collected at 0, 0.25, 1, 4 and 24 h were examined using RNA sequencing (RNA-Seq). Chloramphenicol monotherapy significantly increased the expression of genes involved in ribosomal synthesis across the entire 24-h treatment, reflective of chloramphenicol-mediated inhibition of protein synthesis. The effect of polymyxin B was rapid and no major pathways were perturbed at later time points (4 h and 24 h). Combination treatment yielded the highest number of differentially expressed genes, including a large number observed following chloramphenicol monotherapy, in particular carbohydrate, nucleotide, amino acid and cell wall metabolism. Notably, chloramphenicol alone and in combination with polymyxin B significantly inhibited the expression of the arn operon that is responsible for lipid A modification and polymyxin resistance. These results indicate that the polymyxin/chloramphenicol combination displayed persistent transcriptomic responses over 24 h mainly on cell envelope synthesis and metabolism of carbohydrates, nucleotides and amino acids.
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