新規キサンチンオキシダーゼ阻害剤を求めて3-フェニルクマリン対2-フェニルベンゾフラン

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Int. J. Biol. Macromol..2020 Jun;S0141-8130(20)33593-5. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.152.Epub 2020-06-20.

新規キサンチンオキシダーゼ阻害剤を求めて3-フェニルクマリン対2-フェニルベンゾフラン

Looking for new xanthine oxidase inhibitors: 3-Phenylcoumarins versus 2-phenylbenzofurans.

Benedetta Era
Giovanna L Delogu
Francesca Pintus
Antonella Fais
Gianluca Gatto
Eugenio Uriarte
Fernanda Borges
Amit Kumar
Maria J Matos

PMID: 32574739 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.152.

抄録

体内で尿酸が過剰に生成されると高尿酸血症になりますが、これも痛風と密接な関係があります。尿酸の産生はキサンチンオキシダーゼ（XO）阻害剤によって低下させることができます。また、XOの阻害は、心血管の健康を改善するメカニズムとしても提案されています。そのため、新しい効率的なXO阻害剤の探索は、創薬において興味深いテーマである。3-フェニルクマリンと2-フェニルベンゾフランは、薬効化学において特権的な足場である。その構造の類似性から、比較研究のための興味深い分子となっています。メトキシ置換基とニトロ置換基が両足場に導入されている。今回の研究では、この重要な標的に対するこれらの分子の合成と生物学的活性について、いくつかの知見を得ることができた。このシリーズの中で最も優れた化合物である3-(4-メトキシフェニル)-6-ニトロクマリン(4)については、IC値、阻害の種類、B16F10細胞に対する細胞毒性、ADMEの理論的性質を決定した。また、この分子とXO結合ポケットとの相互作用をよりよく理解するために、ドッキング研究を行った。本研究は、特に痛風に関連した炎症抑制に関与する可能性のある化合物として、新たな非プリンナリン性誘導体の設計と合成をさらに進めるための予備的なスクリーニングである。

Overproduction of uric acid in the body leads to hyperuricemia, which is also closely related to gout. Uric acid production can be lowered by xanthine oxidase (XO) inhibitors. Inhibition of XO has also been proposed as a mechanism for improving cardiovascular health. Therefore, the search for new efficient XO inhibitors is an interesting topic in drug discovery. 3-Phenylcoumarins and 2-phenylbenzofurans are privileged scaffolds in medicinal chemistry. Their structural similarity makes them interesting molecules for a comparative study. Methoxy and nitro substituents were introduced in both scaffolds. The current study gives some insights into the synthesis and biological activity of these molecules against this important target. For the best compound of the series, the 3-(4-methoxyphenyl)-6-nitrocoumarin (4), the IC value, type of inhibition, cytotoxicity on B16F10 cells and ADME theoretical properties, were determined. Docking studies were also performed in order to better understand the interactions of this molecule with the XO binding pocket. This work is a preliminary screening for further design and synthesis of new non-purinergic derivatives as potential compounds involved in the inflammatory suppression, specially related to gout.